SOCS3在重症急性胰腺炎炎症反应中的作用

王 彬 综述，张晓华 审校

中国人民解放军南京军区南京总医院干部消化内科， 江苏 南京210002

SOCS3在重症急性胰腺炎炎症反应中的作用

王 彬 综述，张晓华 审校

中国人民解放军南京军区南京总医院干部消化内科， 江苏 南京210002

SOCS3(suppressor of cytokine signaling 3)是一种细胞因子信号转导阻抑蛋白，在许多疾病的器官损伤中起着重要的调节作用，它通过对JAK/STAT信号通路的反馈调节作用抑制炎症因子的释放起到抑炎作用，现将SOCS3在重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)炎症反应中的作用作一综述。

SOCS3；重症急性胰腺炎；炎症因子；JAK/STAT信号通路

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是多种病因引起的胰腺局部炎症、坏死和感染，并伴有全身炎症反应和多个器官功能损害的疾病。尽管近年SAP的综合治疗已取得重要进展，但病死率仍高达17%[1-2]，同时存在住院时间长、治疗费用高等问题，给社会及家庭造成巨大的负担。临床研究表明，SAP通常有两个死亡高峰，即早期过度炎症反应和后期的胰腺感染坏死。其中发病早期强烈的炎症反应及其引起的多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是SAP患者死亡的重要原因[3-4]。有研究[5-6]提出SAP的“白细胞过度激活”学说，胰腺炎致死不仅是由于胰酶的自身消化，白细胞、单核细胞的过度激活，产生多种炎症介质，形成全身炎症反应综合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)，并最终导致多器官功能障碍。

患者的预后很大程度上取决于早期炎症反应的处理，如果早期处理恰当，就可以阻断病情发展，则预后较好[7]。如何在SAP早期控制过度炎症反应，阻断病情发展，并减少器官功能损伤成为重要的课题，早年针对细胞因子的单抗和特异性拮抗物的研究，动物实验疗效肯定，但用于人体尚未起到理想的效果[8]；以清除炎症介质为基础的持续血液滤过治疗则存在效果不肯定、费用高、潜在的抗凝风险等多种问题[9]，因而控制早期炎症反应是SAP治疗关键。

1 细胞因子的作用

关于细胞因子在SAP早期炎症反应发病机制中作用的研究是危重症领域的前沿课题之一，阐明其活化和调控机制将有助于从细胞和分子水平深化对SAP本质的认识。研究发现，SAP患者血清中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平明显升高，与SAP的病损程度和SIRS的临床表现呈正相关，在SAP时局部和全身炎症反应过程中起着关键性作用[10]；目前认为，单核细胞作为炎症反应的重要效应细胞，在受到刺激后分泌各种细胞因子，诱导巨噬细胞系统异常激活，并产生过多的炎症介质及毒性物质是SAP时炎症反应发生的重要机理。细胞因子一旦产生，不但激活自身，还能促进其他细胞因子的产生，引起连锁和放大效应，即所谓的级联效应(cascades)，使脏器结构和功能受损[11]。尽管细胞因子种类众多，但它们作用靶细胞时所必须经过的信号转导通路却不多，如能对关键的信号转导通路进行有效的阻断和调节，则可能控制细胞因子的级联效应，从而调节全身炎症反应，避免MODS的发生[12-13]。

2 SOCS3与JAK/STAT信号通路

Janus激酶/信号转导子和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号转导通路是近些年发现的在细胞因子信号转导过程中起重要调节作用的信号通路。现有资料表明，JAK/STAT信号通路参与了干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素(ILs)和生长激素等多种细胞因子、激素的信号转导过程[14-15]。STAT是一族分子量为85～115 kD的蛋白质，约由700～800个氨基酸构成。目前已在哺乳动物细胞中克隆出7个STAT家族成员，即STAT1～4、5a、5b和6。已发现，至少有35种多肽配体可激活STAT，包括细胞因子(如IFN-γ、ILs)、某些生长因子及生长激素等，提示STAT在机体生长发育和免疫调理过程中发挥了一定的作用。JAK/STAT途径的信号转导主要由以下3个步骤完成：首先，配体与靶细胞表面的受体结合，诱导受体发生二聚化，并通过酪氨酸磷酸化作用激活JAK；活化的JAK又反过来磷酸化受体的酪氨酸残基，形成STAT的结合位点，STAT与受体结合后其第701位酪氨酸残基也被JAK磷酸化，使它从受体上解离下来；最后，活化的STAT形成同源或异源二聚体转入细胞核内，并和相应基因启动子上的STAT结合位点结合，调节基因的转录表达。由于IFN-γ、TNF-α和ILs等众多细胞因子基因的启动子上均有STAT的结合位点，因此它们的基因转录表达直接受STAT的调控。STATs蛋白包含在调节局部与系统的转录调控机制中，它们在细胞因子与细胞因子介导的基因转录表达之间提供了一个直接的联系，其中STAT3参与了大量不同的生长因子与细胞因子的信号转导通路的调节[16-17]。

近年研究表明，JAK/STAT信号转导通路参与了多种重要促炎/抗炎细胞因子的信号转导和调控过程，尤以IFN-γ、IL-1、IL-6与JAK/STAT信号通路的活化关系最为密切[18]。为避免过度刺激，细胞因子诱导的信号转导被严密控制，细胞因子信号在传入的同时，又可通过JAK/STAT 信好通路途径诱导细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)基因表达，其表达产物又可特异性地抑制细胞因子介导的JAK/STAT信号转导通路，构成一负反馈调节环路，从而使机体处于动态平衡[19]。其中SOCS3是SOCS家族中负性调控JAK/STAT信号转导通路作用最强的抑制蛋白之一，其启动子上含有STAT3的结合位点[20]。STAT3最初被认为是一个核因子，其介导IL-6依赖的有关肝脏急性期反应的信号。随后的研究证实STAT3介导或参与许多不同细胞和器官的细胞因子(如IL-6、IL-11、IL-10、IL-2、白血病抑制因子LIF等)和生长因子(如EGF、TGF-α、G-CSF和肝细胞生长因子等)的信号转导。研究表明，许多细胞因子既能介导SOCS3的表达，其自身的表达又能被SOCS3所抑制[21]。例如促炎症细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和LPS 能够使人和小鼠巨噬细胞培养中SOCS3的表达上调，导致JAK/STAT途径的抑制[22]；转染SOCS3进入小鼠巨噬细胞同样使NO、TNF-α、IL-6的生成减少[23]。更重要的是SOCS3在许多疾病的各种器官损伤中起着重要的调节作用。

3 SOCS3在SAP炎症反应中的作用

细胞因子信号转导阻抑蛋白(suppressor of cytokine signalling，SOCS)是JAK/STAT信号转导通路的反馈抑制因子，又被称为细胞的“分子刹车”。其中SOCS3是SOCS家族中负性调控JAK/STAT信号通路作用最强的抑制蛋白之一，因其作用广泛受到广大研究者的关注。近年，在其功能及临床研究等方面都取得了许多新进展[24-25]。

关于SOCS3对胰腺腺泡细胞表达细胞因子的调节作用，实验研究表明，雨蛙素通过JAK2/STAT3通路诱导胰腺腺泡细胞表达IL-1β，SOCS3对JAK/STAT信号通路具有负反馈调节作用。在雨蛙素介导的小鼠SAP中，胰腺、肺等脏器内STAT3表达增加，STAT活化发生在MODS之前，表明STAT3也许是介导MODS的一个共同途径，在诱发炎症反应中发挥作用。在胰腺腺泡细胞和大鼠胰腺中，SOCS3可能通过直接调节JAK2/STAT3信号，使IL-6和TGF-β1表达降低，水肿和空泡形成减轻[26]。也有研究表明，LPS 和TNF-α是胰腺表达STAT3和SOCS3有力的促进介质，IL-6和IL-1β则间接发挥作用[27]。在SAP并发MODS时，促炎因子与抗炎因子之间的平衡对于炎症反应的严重程度起着重要的作用，特别是TNF-α作为SAP最早升高的细胞因子，在并发MODS过程中起核心作用[28]。之前有研究表明，JAK2蛋白在SAP发生时高表达，参与SAP形成的病理过程，JAK/STAT通路活化可能促进SAP肝损伤；抑制JAK/STAT通路活化可下调胰弹性蛋白酶诱导Kupffer细胞分泌促炎因子，有助于减轻SAP时的炎症反应和肝损伤[29-30]。

炎症因子通过JAK/STAT信号转导通路诱导SOCS3基因表达，其表达产物又特异性地抑制炎症因子介导的JAK/STAT信号转导通路，形成对JAK/STAT信号转导通路的负反馈调节。SOCS3的这种负反馈调节作用主要通过三种方式进行：(1)利用和STAT相似的SH2结构域，竞争性地与细胞因子受体胞质区的磷酸化Tyr位点结合，阻止转录因子STAT的活化；(2)SOCS3还可以利用SH2结构域与通路中的JAK结合，竞争性抑制JAK与底物的结合，靠近SH2结构域N端的激酶抑制区(kinase inhibitory rigion，KIR)在对JAK的抑制中也起了重要作用；(3)通过C端的SOCS盒与伸蛋白BC(elongin BC)复合体结合，将SOCS3结合的信号蛋白如JAK和STAT等通过泛素化途径降解，从而阻断细胞因子的信号传递。SOCS3蛋白通过以上三种方式形成对JAK/STAT信号通路的负反馈调节，抑制炎症因子的表达与释放，起到抑炎作用[31-33]。早期全身炎症反应是SAP防治过程中最为棘手的问题之一，抑制炎症因子的释放是抑制早期全身炎症反应的关键，SOCS3作为机体为数不多的抑炎蛋白之一，可利用它对SAP早期炎症反应进行干预，可能为SAP的临床治疗提供一条新的思路，其详细作用机制还需大量基础和临床研究进一步证实。

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(责任编辑：李 健)

The role of SOCS3 in inflammation response to severe acute pancreatitis

WANG Bin, ZHANG Xiaohua

Department of Gastroenterology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China

SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) plays an important role in regulating organs injuries of diseases, and it could inhibit cytokines from releasing by feedback regulation of JAK/STAT signal pathway. The role of SOCS3 in inflammation of severe acute pancreatitis (SAP) was summeried in this review.

Suppressor of cytokine signaling 3; Severe acute pancreatitis; Cytokine; JAK/STAT pathway

王彬，住院医师，研究方向：重症急性胰腺炎临床与基础研究。E-mail: wangbin198528@163.com

张晓华，主任医师，博士，硕士研究生导师，研究方向：重症急性胰腺炎临床与基础研究。E-mail: wangbin198528@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.032

R576

A

1006-5709(2016)06-0716-03

2015-09-23