化疗栓塞术对中晚期肝癌患者血清TGF-β1、bFGF和VEGF的影响

李新峰, 符亚辉, 吴林波, 王勇强

(解放军乌鲁木齐总医院 肿瘤科, 新疆 乌鲁木齐, 830000)



化疗栓塞术对中晚期肝癌患者血清TGF-β1、bFGF和VEGF的影响

李新峰, 符亚辉, 吴林波, 王勇强

(解放军乌鲁木齐总医院 肿瘤科, 新疆 乌鲁木齐, 830000)

摘要:目的探讨中晚期肝癌化疗栓塞术(TACE)前后血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平变化及其临床意义。方法采用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)检测肝癌患者TACE前后血清TGF-β1、bFGF和VEGF浓度的改变，并与健康人群比较。结果 肝癌患者TACE术后TGF-β1、bFGF和VEGF水平较术前均有升高，且高于健康人群，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗前后血清TGF-β1水平与VEGF水平均呈显著正相关(r=0.592，P<0.01；r=0.579，P<0.01)。结论肝癌患者TACE术后TGF-β1、bFGF和VEGF 3种促血管生长因子浓度的升高，对肿瘤血管和侧支循环的形成具有重要作用，影响TACE的治疗效果。

关键词:肝癌; 肝动脉化疗栓塞; 肿瘤生长; 促血管生长因子

肝癌是中国常见的恶性肿瘤之一，因其恶性度高、病情进展快，患者早期可无症状，一旦出现明显症状，往往已属中晚期，治疗难度大、疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月[1]。肝动脉栓塞化疗(TACE)是目前应用最广泛、较为有效的治疗方法，尤其针对手术不能切除的晚期肝癌[2-3]。尽管如此，由于TACE后肿瘤侧支循环形成，TACE无法完全杀灭所有肿瘤细胞，短期内复发比较严重[4]。本研究通过观察晚期肝癌化疗栓塞术后血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平变化，探讨肿瘤血管形成在肿瘤TACE术中及术后的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月—2015年10月解放军乌鲁木齐总医院收治的87例中晚期肝癌患者设为观察组，均符合第8届全国肝癌学术会议上正式通过的“肝癌的临床诊断与分期标准”[5]。其中男52例，女35例；年龄38～79岁，中位年龄54岁；预期生存时间>3个月；无严重肝、肾及骨髓功能障碍；无门静脉及下腔静脉侵犯；无严重肝细胞性黄疸、大量腹水、全身广泛转移、门静脉主干完全栓塞。另选健康体检者84例作为对照组，其中男53例，女31例；年龄35～74岁，中位年龄55岁。2组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1TACE：采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉插管至肝动脉或分支，通过肝动脉造影了解肿瘤的部位、大小、供血情况以及有无动静脉瘘等，再行灌注化疗和栓塞术。选用化疗药物：丝裂霉素8 mg, 5-氟尿嘧啶1 000～1 500 mg, 顺铂60～80 mg; 并选用40%碘化油和丝裂霉素(MMC)10～20 mg配成混悬液作为栓塞剂，术后包扎压迫止血。

1.2.2检测方法：对照组于体检时采集肘静脉血5 mL, 观察组分别于TACE前3 d和术后2周空腹取肘静脉血5 mL, 促凝后离心分离血清，-20℃保存待测。血清TGF-β1、bFGF和VEGF浓度测定均采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)，严格按照试剂盒说明书操作。TGF-β1和VEGF试剂盒均购自上海斯坦福生物科技发展有限公司，bFGF试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。

1.3观察指标

比较对照组及观察组治疗前后血清TGF-β1、bFGF和VEGF水平的变化，分析观察组治疗前后血清TGF-β1、bFGF水平与VEGF的相关性。

1.4统计学处理

2结果

2.12组血清TGF-β1、bFGF和VEGF水平比较

观察组治疗前后血清TGF-β1、bFGF和VEGF水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.01)；组内比较，观察组治疗后，VEGF和bFGF水平显著高于治疗前(P<0.05)。见表1。

表1　2组血清TGF-β1、bFGF和VEGF水平比较

与对照组比较, *P<0.05, **P<0.01; 与治疗前比较, #P<0.05。

2.2观察组治疗前后血清TGF-β1、bFGF水平与VEGF的相关性

治疗前血清TGF-β1水平与VEGF水平呈显著正相关(r=0.592，P<0.01)，血清bFGF水平与VEGF水平无明显相关性(r=0.097，P>0.05)；治疗后血清TGF-β1水平与VEGF水平呈显著正相关(r=0.579，P<0.01)，血清bFGF水平与VEGF水平无明显相关性(r=-0.069，P>0.05)。

3讨论

VEGF能促进新生血管的形成，在肝癌中高表达，对癌细胞生长和转移具有极其重要的意义[6]。本研究亦证实，肝癌患者血清VEGF浓度显著高于健康人群。目前医学界认为，VEGF是最有效的促血管生长因子，主要作用于血管内皮细胞，促进大量肿瘤新生血管的形成，而且VEGF表达水平与其微血管密度及恶性程度成正相关，瘤体组织中表达水平明显高于非肿瘤组织[7-8]。VEGF受体有多种，其中受体VEGFR-1是为造血干细胞的招募以及单核细胞、巨噬细胞的迁移工作需要，受体VEGFR-2调节血管内皮功能，VEGFR-3的调节淋巴管内皮细胞的功能[9]。VEGF高表达可导致肿瘤细胞增殖、迁移、生存和通透性增加[10]。VEGF与特定受体结合后，能促进内皮细胞有丝分裂，介导内皮细胞整联蛋白的表达，导致大量血管腔形成。因此，TACE治疗前血清高浓度的VEGF将预示患者对TACE不是很敏感，预后比较差。

bFGF是一种重要的促血管生成因子，其生物学作用极其广泛，在血管形成、促进创伤愈合与组织修复、促进组织再生和神经组织生长发育过程中起着十分重要的作用[11]。bFGF在肿瘤相关血管内皮细胞生长调节方面也起关键性作用，能促进多种肿瘤细胞分裂和增殖[12-14]。本研究发现，TACE微创术后血清bFGF浓度偏高，可能的原因有: ① bFGF协同VEGF促进血管生长，由于VEGF和bFGF在肿瘤组织中表达上调，栓塞后肝癌组织细胞中缺血缺氧; ② TACE术后，可使局部肿瘤细胞大量坏死，导致外周bFGF释放入血量增加。

TGF-β1是一种具有多种功能的蛋白多肽，属于TGF-β超家族的一员。它在细胞生长、分化、免疫调节、炎症和损伤修复等方面发挥着重要作用[15]。TGF-β1在早期可以促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的增殖，但当肿瘤转为中晚期时，它却能促进肿瘤细胞的生长和大量繁殖。本研究结果也显示，肝癌患者血清TGF-β1显著高于健康人群，可能与TGF-β1 mRNA在原发性肝癌细胞中过度表达，大量的TGF-β1抑制机体的免疫反应，肝细胞膜受体的缺陷及smad4蛋白表达下调，导致TGF-β1无法抑制肿瘤细胞增殖有关。另外，本研究还发现，TACE术后TGF-β1较术前明显升高，推断可能的原因是TACE术后肿瘤细胞坏死，使TGF-β1释放入血，从而导致血清中TGFβ1短期内显著增加。

总之，肝癌患者TACE术后TGF-β1、bFGF和VEGF对肿瘤血管和侧支循环的形成具有重要作用，该项目的检测对TACE预后观察具有一定的临床实用价值。

参考文献

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Influence of transcatheter arterial chemoembolization on serum TGF-β1, bFGF and VEGF levels of patients with advanced liver cancer

LI Xinfeng, FU Yahui, WU Linbo, WANG Yongqiang

(DepartmentofOncology,UrumqiGeneralHospitalofPeople'sLiberationArmy,Urumqi,Xinjiang, 830000)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the changes of serum transforming growth factor-β1 (TGF-β1), basic fibroblast growth factor (bFGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in patients with advanced liver cancer before and after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and evaluate their significance. MethodsThe levels of serum TGF-β1, bFGF and VEGF were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and compared with those in healthy controls. ResultsAfter TACE, the levels of serum TGF-β1, bFGF and VEGF were higher in patients with advanced liver cancer than before TACE, and compared with those in healthy controls, there were significant differences (P<0.05 or P<0.01). Serum TGF-β1 level was positively correlated with VEGF level before and after treatment (r=0.592, P<0.01；r=0.579, P<0.01). ConclusionThe increase of serum TGF-β1, bFGF and VEGF levels in patients with advanced liver cancer can promote the formation of tumor vessels and collateral circulation after TACE, which may affect the therapeutic effect of TACE.

KEYWORDS:liver cancer; transcatheter arterial chemoembolization; tumor growth; angiogenic growth factors

中图分类号:R 735.7

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)09-054-03

DOI:10.7619/jcmp.201609015

通信作者:王勇强, E-mail: wyqandsy@163. com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11525731)

收稿日期:2015-12-26