类风湿关节炎病人致动脉粥样硬化指数及黏附分子水平的变化

周　凌，丁　茹，宋　婧，徐沪济

第二军医大学附属长征医院(上海 200003)



类风湿关节炎病人致动脉粥样硬化指数及黏附分子水平的变化

周凌，丁茹，宋婧，徐沪济

第二军医大学附属长征医院(上海 200003)

摘要：目的通过比较类风湿关节炎病人致动脉粥样硬化指数(AIP)和黏附分子(AM)的水平，研究RA病人中血清AIP和黏附分子的关系。方法测定60例RA病人中血清AIP和可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞间黏附分子-1(sVCAM-1)、E-选择素(E-selectin)的水平，并分别比较血沉、C反应蛋白(CRP)、指标，分析各指标间的相关性。结果与正常对照组比较，RA病人AIP水平有明显升高(0.83±0.31比0.21±0.18，P<0.01)。RA病人血清sVCAM-1、sICAM-1、E-选择素与正常对照组比较有明显升高(P<0.01。RA病人血清中的 sVCAM-1、s-ICAM与AIP呈正相关(r=0.727，P<0.01；r=0.501，P<0.01)，而E选择素与AIP之间无相关性。结论RA病人致动脉粥样硬化指数和血清黏附分子水平明显增高，且s-VCAM、s-ICAM与AIP呈正相关。提示sVCAM-1、sICAM-1可能与RA病人动脉粥样硬化的发生起着一定的作用。

关键词：类风湿关节炎；黏附分子；致动脉粥样硬化指数；E-选择素；C反应蛋白

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种与重大疾病发病率和死亡率有关的慢性全身性炎症性疾病，这种疾病的特征表现为可导致疼痛、肿胀以及关节损伤的多关节炎症[1]。对病人关节损伤程度的早期评估和治疗是目前临床工作中的重点。近年来心血管疾病作为其主要的死亡原因之一，逐渐受到人们的重视。研究显示RA病人并发心血管疾病的危险性增加了2倍～5倍，平均预期寿命缩短了5年～10年[2]。目前国内外的学者认为慢性炎性疾病应该作为心血管疾病的独立危险因素，需要引起足够的重视[3]。

绝大部分RA病人在心血管系统的改变以动脉粥样硬化为主，动脉粥样硬化的一个重要发病机制就是血脂代谢紊乱。有研究显示，与正常人群比较，RA病人明显存在血脂代谢紊乱，其血脂的改变更具有致动脉粥样硬化的作用。该调查认为RA病人脂蛋白和载脂蛋白类型有变化，与RA的炎症状态有关[4]。

黏附分子(adhesion molecular，AM)是一类分布于细胞表面或细胞外基质中的糖蛋白[5]。通过介导血小板、内皮细胞、白细胞之间的相互黏附，促进炎症反应及血栓形成，从而与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。其中可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管细胞间黏附分子-1(sVCAM-1)、E-选择素(E-selectin)在此过程中作用尤为重要。外周血液循环中可溶性黏附分子的水平可反映动脉粥样硬化的炎症反应状态，并可作为心血管事件的危险预测因子[5]。

本研究主要观察活动期RA病人的动脉粥样硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)及黏附分子水平的改变情况，初步探讨sVCAM-1、sICAM-1、E-选择素与RA病人动脉粥样硬化的发生关系。

1资料与方法

1.1研究对象60例RA病人为2015年1月—2015年10月在我院风湿科门诊或住院病人，均是初次就诊，未用过抗风湿药物或激素治疗，且所有研究对象均除外有心血管危险因素，如高血脂、Cushing’s 综合症、肾脏疾病、吸烟、高血压、糖尿病等。60例病人均符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订的诊断标准。正常人群40名，均无免疫系统、肝脏及肾脏疾病，无感染及肿瘤病史。

1.2方法与检测项目收集60例RA的临床资料，并测定相应的实验室项目。

1.2.1血清sVCAM-1、sICAM-1、E-选择素的测定采集病人及健康志愿者空腹静脉血5 mL，2 h内离心分离血清，于-20 ℃冰箱冻存，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)方法，试剂盒由美国R&D公司提供，均按说明书进行操作。

1.2.2其他指标计算血浆致动脉粥样硬化指数，AIP=log(TG/HDL-C)。C反应蛋白(CRP)用全自动免疫速率散射比浊法，血沉(ESR)用魏氏法，总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)用氧化酶法，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用抗体免疫分离法。

2结果

2.1一般资料60例RA病人中男9例，女51例，年龄33岁～57岁(47.3岁±12.3岁)，病程1个月～29个月(9.6个月±8.3个月)。正常对照组40名，其中男12例，女28例，年龄31岁～67岁(42.3岁±13.5岁)，为本院健康体检人员，均无RA和其他自身免疫性疾病史。与正常对照组比较，RA组性别、年龄差异无统计学意义，ESR、CRP水平明显升高(P<0.01)。详见表1。

表1　RA组与正常对照组一般资料比较

2.2血脂水平与正常对照比较，RA病人血清总胆固醇、三酰甘油水平增高(P<0.01)，高密度脂蛋白水平有明显下降(P<0.01)，AIP值明显增高(P<0.01)，低密度脂蛋白变化差异无统计学意义。详见表2。

表2　RA组与正常对照组血脂水平的比较(±s)

2.3黏附分子水平RA病人血清中的sVCAM-1、sICAM-1、E-选择素水平与正常对照组比较均有明显升高(P<0.01)。详见表3。

表3　RA组与正常对照组血清黏附分子水平的比较(±s) 　μg/L

2.4相关性分析RA病人sVCAM-1、sICAM-1、AIP与血沉、CRP呈正相关，同时sVCAM-1、ICAM-1、AIP之间有相关性，但E-选择素与血沉、AIP之间无相关性。详见表4。

表4　活动性RA病人黏附分子、AIP、血沉、CRP之间相关性分析(r值)

3讨论

3.1动脉粥样硬化指数本研究结果显示，类风湿关节炎病人致动脉粥样硬化指数较正常对照组明显升高增高。Dobiasova等[6]通过大样本的研究，发现用log(TG/HDL-C)作为血浆的致动脉粥样硬化指数，可直接反映受试者动脉粥样硬化发生的危险性。RA病人并发动脉粥样硬化的发病机制目前仍不是很明了，但已有研究认为包括内皮损害、炎症介质、高半胱氨酸等都与其有关[7]。国外一项研究证实了RA病人中内皮损害的存在，在这项研究中共有32例成年低疾病活动性的RA病人，均无心血管危险因子存在，发现这些病人动脉血管的扩张反应明显发生改变，提示处于动脉粥样硬化的亚临床状态[4]。另外，目前的观点认为动脉粥样硬化亦是一种炎症反应，Sattar等[8]研究显示滑膜组织产生的促炎症细胞因子包括白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)等，这些细胞因子释放到血液循坏系统，再进入远处的器官，包括脂肪组织、骨骼肌和血管内皮组织，促使动脉粥样硬化的发生。另有研究显示[2]，RA病人纤维蛋白原(Fb)、TNF-α、γ干扰素(IFN-γ)、LDL小颗粒、分泌型磷脂酶A2-ⅡA(sPLA2-Ⅱ A)等致炎致粥样硬化因子血清水平与正常对照组相比显著增高，同时伴有HDL水平下降，推测致粥样硬化因子与炎症介质协同作用，共同促进RA心血管事件的发生。以上研究均认为RA病人中的脂质水平存在明显改变，有促进动脉粥样硬化发生的作用。

3.2血清黏附分子本研究结果显示，活动期RA病人血清黏附分子水平明显高于正常对照组。可能与以下几种原因有关：①黏附分子促进细胞间及细胞与基质间相互接触，促使抗原传递和细胞激活，增强自身免疫反应。②黏附分子促使白细胞与滑膜血管内皮细胞结合，并向血管外游出，使白细胞聚集并滞留于滑膜，造成局部炎症，sICAM-1、sVCAM-1、E-选择素在白细胞与内皮细胞向血管外的游离的过程中起着关键性作用。③炎症细胞进入滑膜后会立即产生一系列细胞因子，如TNF-α、IL-1β等，而这些细胞因子又可促进sICAM-1、sVCAM-1、E-选择素的表达继续上调[9]。

Klimiuk等[10]观察了40例RA病人，发现所有的RA病人关节滑膜组织中sICAM-1和sVCAM-1均明显高于对照组，并与血沉、CRP呈正相关。研究者还发现关节滑膜以局限性淋巴细胞浸润的RA病人血清中sICAM-1、sVCAM-1、血管内皮生长因子(VEGF)的增高明显大于以单核细胞浸润为主的RA病人。

本研究发现活动性RA病人血清中的可溶性黏附分子sICAM-1、sVCAM-1、E-选择素水平明显升高，进一步证实黏附分子水平与病情活动度有关，在关节炎症的发生、发展中起着重要的作用。

3.3相关性本研究还发现RA病人血清中的sICAM-1、sVCAM-1与AIP呈正相关，而E-选择素与AIP之间无相关性。

1993年，O’Brien证实动脉粥样硬化病变病人中的内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞表达sICAM-1，其中脂纹病变表达量最大，正常人群的动脉内皮细胞以及斑块以外的内膜平滑肌细胞不表达或轻微表达sICAM-1[11]。另有研究认为，sICAM-1在内皮细胞的表达涉及单核细胞、淋巴细胞的黏附及向血管内皮下的迁移，而这一过程正是引起血管平滑肌细胞增生、泡沫细胞形成，最终导致粥样斑块形成的关键，提示sICAM-1在动脉粥样硬化的形成和发展中发挥重要作用[12]。

sVCAM-1介导炎症细胞黏附和侵入血管壁是动脉粥样硬化发生的另一个早期重要步骤，随着疾病的发展，VCAM-1介导更多的细胞进入斑块，促使斑块发展。研究发现sVCAM-1浓度与动脉粥样硬化疾病密切相关，提示sVCAM-1能反映斑块的炎症反应程度和稳定性[13]。

以上均说明sVCAM-1和sICAM-1与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。

综上所述，AIP、 sVCAM-1、sICAM-1和E-选择素与RA疾病相关，提示黏附分子可能参与了RA的病理过程，同时其中sVCAM-1、sICAM-1与AIP相关，提示黏附分子促进了RA病人心血管疾病的发生，但本观察的病例数较少，还需进一步研究。

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(本文编辑郭怀印)

Changes of Atherogenic Index of Plasma and Adhesion Molecular Levels in RA Patients with Rheumatoid Arthritis

Zhou Ling，Ding Ru，Song Jing，Xu Huji

Changzheng Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200003，China

Abstract：ObjectiveTo study the relationship between serum atherogenic index of plasma (AIP) and adhesion molecular(AM) by AIP and AM levels in patients with rheumatoid arthritis(RA).MethodsSixty patients with RA were selected.The levels of serum AIP，soluble vascular adhesion molecular-1(sVCAM-1)，soluble inter-cellular adhesion molecules-1(sICAM-1) ， E-selectin were determinated.The erythrocyte sedimentation rate (ESR)， C-reactive protein (CRP) and other indicators were compared.The correlation among the indicators was analyzed.ResultsCompared with normal control group， the serum AIP level was significantly increased in patients with RA(0.83±0.31 vs 0.21±0.18，P<0.01).The levels of serum sVCAM-1，sICAM-1，E-selectin in patients with RA were significantly higher than that in normal control group(P<0.01).The serum sVCAM-1，sICAM-1 and AIP were positively correlated in patients with RA(r=0.727，P<0.01；r=0.501，P<0.01).ConclusionThe levels of serum AIP and AM are significantly increased in patients with RA.Serum Svcam，sICAM-1 and AIP are positively correlated.It is suggested that sVCAM -1 and sICAM-1 may play a role in the occurrence of atherosclerosis in patients with RA.

Key words：rheumatoid arthritis；adhesion molecular； atherogenic index of plasma； E-selectin； C-reactive protein

(收稿日期：2015-12-18)

Corresponding Author：Xu Huji

中图分类号：R593.2R259

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．005

文章编号：1672-1349(2016)06-0573-04

通讯作者：徐沪济，E-mail：xuhuji@smmu.edu.cn