吡非尼酮治疗皮肌炎相关肺间质病变1例报告

厉彦山， 姜　莉， 李尊忠， 燕　鹏， 杨家良， 贾　倩， 李　红， 张振春

临沂市人民医院风湿免疫科，临沂　276003



·病例报告·

吡非尼酮治疗皮肌炎相关肺间质病变1例报告

厉彦山， 姜莉， 李尊忠， 燕鹏， 杨家良， 贾倩， 李红， 张振春*

临沂市人民医院风湿免疫科，临沂276003

[关键词]皮肌炎；肺间质；吡非尼酮

Pirfenidone for the treatment of dermatomyositis-related interstitial lung disease: a case report

LI Yan-shan, JIANG Li, LI Zun-zhong, YAN Peng, YANG Jia-liang, JIA Qian, LI Hong, ZHANG Zhen-chun*

Department of Rheumatology and Immunology, Linyi People’s Hospital, Linyi 276003, Shandong, China

[Key Words]dermatomyositis; interstitial lung; pirfenidone

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一种以累及横纹肌为主，同时又有皮肤病变的结缔组织病(connective tissue disease,CTD)。肺间质病变(interstitial lung disease,ILD)是其常见并发症，部分患者肺部病变进展迅速，目前尚无有效的药物，病死率高。吡非尼酮是新型抗纤维化小分子化合物，被批准用于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，疗效较好。国外已有应用吡非尼酮治疗CTD-ILD的个例报道，但国内尚无报道。本例DM-ILD患者应用吡非尼酮治疗9个月余，取得良好疗效，现报告如下。

1病例资料

患者女性，49岁，2013年6月出现左上臂红疹，逐渐累及右上臂、双眼内眦、颈前、双肘伸侧，乏力伴有关节疼痛，无明显肌肉疼痛，无发热、心慌胸闷、反复口腔溃疡、指端遇冷变色、脱发、吞咽困难、饮水呛咳。血常规：白细胞5.73×109/L，红细胞4.99×1012/L，血红蛋白146 g/L，血小板214×109/L；尿常规：尿蛋白(-)，隐血(-)，白细胞(-)；血生化：肌酸激酶45.4 U/L，乳酸脱氢酶439.6 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶112.1 U/L，丙氨酸氨基转移酶114.7 U/L，补体C3为0.99 g/L，补体C4为0.072 g/L，类风湿因子(rheumatoid factor,RF)<10.1 U/mL，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 23 mm/h，C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)<3.45 mg/L；肿瘤标志物正常：甲胎蛋白(AFP )4.97 ng/mL,癌胚抗原(CEA)1.37 ng/mL，糖类抗原125(CA125) 19.05 U/mL，CA199 23.71 U/mL，CA153 6.82 U/mL，神经元特异性烯醇化酶(NSE)13.85 ng/mL，非小细胞肺癌相关抗原21-1(CYFRA21-1)5.69 ng/mL,CA72-4 2.03 U/mL；自身抗体：抗核抗体(ANA)-胞质颗粒型1:100(+)，SSA(+)，核周型抗中性粒细胞抗体(p-ANCA, +)；肺部CT：右肺上叶、双肺下叶斑片及条索影(图1A)。北京协和医院诊断为“DM合并肺间质纤维化”，予激素、硫酸羟氯喹及环磷酰胺治疗。2013年12月出现发热、咳嗽、胸闷、吞咽困难、皮疹加重，肺部CT示磨玻璃影增大伴片状影(图1B)，痰中找到真菌菌丝及G+球菌，考虑“DM-ILD,肺部感染”，予甲泼尼龙500 mg×3 d冲击治疗，同时予莫西沙星及伏立康唑、复方磺胺甲噁唑抗感染，用免疫球蛋白(20 g×5 d)及乙酰半胱氨酸泡腾片治疗；病情逐渐缓解后联合环磷酰胺治疗，但活动后胸闷症状仍逐渐加重。2014年3月，皮疹再次加重伴明显活动后心慌、气促，此时甲泼尼龙服用量为40 mg/d，继续环磷酰胺治疗，并加用雷公藤多苷，未好转。2014年6月再次出现发热，活动耐力进一步下降，需卧床，血氧饱和度下降明显，肺部CT示磨玻璃影增大伴蜂窝状改变(图1C)，予激素加量及抗感染等对症支持治疗。此时患者环磷酰胺用量已经累计达14 g，肺部病变持续进展，停用环磷酰胺，改用吗替麦考酚酯1 500 mg/d联合吡非尼酮治疗，后者剂量从600 mg/d逐渐增加到1 800 mg/d。4个月后患者胸闷症状减轻、活动耐力逐渐增加。吗替麦考酚酯(1 500 mg/d)联合吡非尼酮(1 800 mg/d)治疗9个月后，甲泼尼龙减量为6 mg/d或8 mg/d；复查肺部CT示少量纤维条索影，无磨玻璃影及蜂窝状改变(图1D)；患者无干咳、胸闷症状，家务劳动无障碍、每天正常上下4层楼而无憋喘，并可登山、旅游。

图1　患者治疗过程中肺部CT表现A:发病初期；B:激素+环磷酰胺治疗6个月后；C:激素+雷公藤多苷+环磷酰胺治疗3个月后；D:激素+吗替麦考酚酯+吡非尼酮治疗9个月后

2讨论

该患者有典型的向阳性皮疹、Gottron征，有乏力表现，伴吞咽肌受累，无肿瘤及青霉胺、羟基脲、他汀类降脂药服用史，临床诊断DM。肺部CT示ILD，进展迅速，符合DM-ILD特点，应用激素、环磷酰胺、雷公藤多苷等药物未能控制病情，联用吗替麦考酚酯和吡非尼酮后，肌炎控制稳定，呼吸症状改善明显，活动耐力明显提高，肺部CT示ILD控制良好，说明吡非尼酮有助于控制DM-ILD的快速进展。尽管本例报道为个案，但对于CTD-ILD的治疗可能有启示作用。

吡非尼酮是新型抗纤维化小分子口服药物，属于吡啶类药物，适应证为IPF。国外数个多中心临床Ⅲ期研究[1-3]均证实，吡非尼酮能够改善IPF患者的肺功能、减轻呼吸困难，提高活动耐量。Iwasawa 等[4]的临床对照研究发现，吡非尼酮能够降低患者肺部影像学视觉评分、缩小肺纤维化面积。

ILD普遍发生于CTD中，其中多发性肌炎(polymyositis，PM)/DM患者中大约有20%～54%合并ILD。美国胸科协会和欧洲呼吸学会一致认为特发性间质性肺炎的分型也适用于CTD-ILD，CTD-ILD以非特异性间质性肺炎和寻常型间质性肺炎多见。CTD-ILD的治疗方案至今未达成共识，临床主要以激素联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯或他克莫司等进行免疫抑制，无效者可辅助应用生物制剂、免疫球蛋白治疗，但病死率仍较高。吡非尼酮有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用，推测其能干预CTD-ILD病情进展。在万方数据库、中国知网及Pubmed上检索发现，目前尚无有关吡非尼酮治疗CTD-ILD的大样本量临床研究，但已经有个案报道。

印度呼吸科医师Udwadia等[5]报道了1例44岁女性系统性硬化症患者，肺部高分辨X线体层摄影术 (HRCT)示非特异性间质性肺炎，应用激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤治疗5年后，呼吸困难仍持续加重，改服吡非尼酮(200 mg/次，3次/d)治疗，第20个月时患者呼吸困难明显减轻、肌肉耐力增加，用力肺活量由45%增加至58%，一氧化碳弥散量由27%预计值增加至54%预计值，6 min步行距离增加到300 m，步行后氧饱和度提高到90%，肺部HRCT未发现肺部病变进展。日本学者Miura等[6]总结了5例硬皮病ILD的治疗经验，吡非尼酮有效提高了5例患者的肺活量，肺部磨玻璃影减轻，并且部分患者皮肤病变得到改善。上述患者对吡非尼酮可耐受，均未出现明显不良反应。Nagai等[7]观察了10例慢性肺纤维化应用吡非尼酮治疗1年的疗效，结果显示，吡非尼酮能减少患者放射学评分，减缓肺动脉压、动脉氧分压恶化，2例为系统性硬化症并发肺间质纤维化，其疗效同IPF无明显差异。

CTD-ILD在短期内出现出现高热、气急、干咳，胸部X线片和胸部CT提示多发片状肺间质改变，进展迅速，病死率高。我们应用吡非尼酮成功救治该类患者1例，结合上述国外有关吡非尼酮治疗硬皮病相关ILD的经验，认为吡非尼酮可能是治疗CTD-ILD的有效药物，尤其是联合免疫抑制剂治疗，但由于同服吗替麦考酚酯，不能严格区分两者作用，尚需要进一步的大样本临床研究。

参考文献

[1]Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2010,35(4): 821-829.

[2]Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[J]. Lancet, 2011,377(9779):1760-1769.

[3]King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S,et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014,370(22):2083-2092.

[4]Iwasawa T, Ogura T, Sakai F, et al. CT analysis of the effect of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur J Radiol, 2014,83(1):32-38.

[5]Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, et al. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis[J]. Lung India, 2015,32(1):50-52.

[6]Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2014, 31(3):235-238.

[7]Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, et al. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J].Intern Med, 2002,41(12): 1118-1123.

[本文编辑]姬静芳

[中图分类号]R 593.2

[文献标志码]B

[作者简介]厉彦山，硕士生，主治医师. E-mail: aliys1617@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0539-8293578, E-mail: zhangzhenchun@medmail.com.cn

[基金项目]临沂市科技发展计划项目(201515002). Supported by Project of Linyi Science and Technology of Bureau (201515002).

[收稿日期]2016-01-08[接受日期]2016-03-15