皮肌炎相关的肌炎特异性自身抗体研究进展

杨 亮 李晓东 付 俊 庞 咪 宋 佳 李 刚 马明明

河南大学人民医院 河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003

皮肌炎易侵犯多脏器、多系统，临床比较复杂，皮肤损害是皮肌炎的一个重要特征，典型的皮肤损害包括眶周水肿性皮疹、Gottron丘疹、向阳疹、披肩征、颈部“V字征”，常伴发肿瘤，因此难以早期诊断、早期治疗。近年来研究发现,与皮肌炎相关的肌炎特异性自身抗体与某些临床表现密切相关，并且不同的抗体治疗及预后情况不同，伴发肿瘤的风险也不同，临床上通过对这些自身抗体检测可帮助疾病诊断及判断预后。本文主要对皮肌炎相关的肌炎特异性自身抗体的相关研究进行综述。

1 抗Mi-2抗体

抗Mi-2抗体是皮肌炎的特异性抗体。由REICHLIN和MATTIOLI于1976年在1例60岁女性皮肌炎患者的血清中首次发现并报道[1]。在转录的调节中抗Mi-2抗体是核小体重构脱乙酰基酶复合物的基本组成成分[2]。抗Mi-2抗体在成年型皮肌炎中的阳性率11%～59%[3-5]，在幼年型皮肌炎(JDM)中的阳性率4%～10%[6，8]。抗Mi-2抗体在临床表现中与一系列皮肤特征显著相关，包括Gottron丘疹、向阳疹、披肩征、颈部“V字征”和表皮过度生长，但肌肉的受累一般较轻[3，7]。抗Mi-2抗体阳性的患者发生恶性肿瘤的概率，目前有争议，BETTERIDGE 等[9]认为，此抗体阳性患恶性肿瘤的风险会降低，BENVENISTE等[10]认为，此抗体阳性和恶性肿瘤相关。抗Mi-2抗体阳性的患者对于皮质类固醇和免疫抑制剂有良好的反应，对于此抗体阳性的难治性患者，给予利妥昔单抗治疗病情可以在短时间内得到缓解[10]。

2 抗MDA5抗体

临床无肌病性皮肌炎(CADM)是皮肌炎的一种特殊亚型，抗MDA5与CADM密切相关。2005年由学者SATO等[11]对42例成人皮肌炎患者进行血清检测，发现其中8例存在一种可识别140 000多肽的自身抗体，此8例患者均表现为CADM，早期命名为抗CADM-140抗体，4 a后该学者确定其靶抗原为MDA5[12]。抗MDA5抗体阳性患者的预后不好，主要由于此抗体阳性易表现为快速进展性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)，在23例抗MDA5阳性日本患者中，14例(61%)表现为快速进展性间质性肺病[12]。日本皮肌炎患者中抗MDA5抗体阳性率为11%[13]，与西方国家(例如美国或西班牙13%)[14-15]抗体阳性率相近，且预后不好。值得注意的是西方国家此抗体阳性主要表现为类似一种重叠综合征特征，快速进展ILD，皮肤溃烂、机械手、可触痛的手掌丘疹等皮肤损害，还伴有口腔病变，关节痛/关节炎，脱发等症状[14-15]。抗MDA5抗体阳性的患者患恶性肿瘤常伴随其他抗体阳性，如CUESTA—MATEOS等[16]在11例西班牙CADM患者血清中发现4例患者抗TIF-1Y抗体，而抗MDA5抗体阳性3例患者，其中1例抗TIF-1γ抗体阳性的患者诊断CADM后3 a内伴发了甲状腺乳头状癌。抗MDA5抗体阳性患者若伴有快速进展性ILD和皮肤溃疡，预后非常差，约30%会死亡，治疗上建议给予大剂量的皮质类固醇、利妥昔单抗、钙凋磷酸酶抑制剂、血浆置换积极快速的治疗[10]。

3 抗SAE抗体

抗SAE抗体阳性常伴有皮肤损害。由BETTERIDGE等[17]于2007年在2例皮肌炎患者血清中发现了一种新的MSAs，命名为抗SAE抗体。这2例抗体阳性的患者均有典型的皮肌炎症状如皮疹，包括Gottron征和向阳疹。随后BETTERIDGE等[18]在对266例炎性肌病患者的研究中发现，该抗体的阳性率约4%，其中皮肌炎患者的阳性率约8%，该抗体阳性的皮肌炎患者皮肤黏膜损害较常见。除了典型的皮肌炎皮疹外，此抗体阳性常伴有吞咽困难和甲周改变，但与恶性肿瘤及ILD呈负相关。也有研究表明，抗SAE抗体阳性患者，会伴有轻度的ILD(71%)，但是治疗效果较好[19]。TARRICONE[23]等发现，抗SAE阳性患者临床中主要表现皮肤和肌肉病变，但并未出现吞咽困难、关节痛、间质性肺病等症状。抗 SAE 抗体是主要与皮肌炎相关的自身抗体，抗体阳性的患者首先会出现皮肤相关的临床表现，随后会出现严重的吞咽困难等症状。

4 抗TIF1γ抗体

抗TIF1γ抗体阳性常伴有恶性肿瘤。TARGOFF等[20]于2006年发现了另一种能识别相对分子质量为155000和140000蛋白质的MSAs，将其命名为抗p155/140抗体。抗TIF1γ抗体在儿童和成年患者中均可出现，在儿童皮肌炎中出现的频率为32%[32]，成人皮肌炎中出现的频率为20%～40%[20，33]，其中75%的成人皮肌炎患者易合并肿瘤[20]。临床主要表现为四肢近端无力和广泛的皮肤损害，一些患者会出现银屑病样病变、手掌角化过度性丘疹、色素减退和毛细血管扩张所致的红白斑块[32-34]。此抗体与恶性肿瘤相关，儿童皮肌炎患者抗TIF1γ抗体阳性与恶性肿瘤没有明显关系，40岁以下的成年人抗TIF1γ抗体阳性似乎不会增加恶性肿瘤风险，40岁以上的成年人抗TIF1γ抗体阳性患恶性肿瘤的风险高达75%[22]。皮肌炎患者出现抗TIF1γ抗体阳性时应注意对肿瘤的筛查，早发现早治疗。

5 抗NXP2抗体

在儿童皮肌炎患者中抗NXP2抗体阳性常伴有钙沉积，在成人皮肌炎患者中常伴有恶性肿瘤。ODDIS等学者于1997年在青少年皮肌炎患者中发现一种抗体，将其命名为抗MJ抗体，直到2007年TARGOFF等[24]明确其靶抗原为核基质蛋白2(NXP2)，故将该抗体命名为抗NXP2抗体。随后研究发现抗NXP2抗体在成人患者也可出现[26]。抗NXP2抗体在特发性炎性肌病阳性率差异很大，报道范围在1.6%～25%[26-27]。抗NXP2抗体主要出现在儿童皮肌炎患者血清中，发生率为20%～25%；在成人皮肌炎患者血清中，发生率为1%～20%[10]。临床中抗NXP2抗体阳性患者常伴有吞咽困难和肢体水肿[26，28]，儿童皮肌炎患者主要表现为严重的肌肉病变和皮肤钙沉积[21，28]，成年男性皮肌炎患者有较高的癌症风险[21，25]。ICHIMURA等[26]报道8例成人抗NXP2抗体阳性患者，3 a内4例(50%)发现恶性肿瘤；ALBAYDA等[29]对235例皮肌炎患者检测发现，在56例抗NXP2抗体阳性患者中5例(9%)合并肿瘤，较正常人群肿瘤发生风险增加3.68倍。抗NXP2抗体阳性患者，对糖皮质激素敏感，治疗效果较好[30]，但对于伴有皮下钙化这类患者，单纯药物治疗对皮下钙化无效[31]，手术切除治疗可使部分患者完全缓解，但部分患者可出现钙化复发。患者血清中出现抗NXP2抗体阳性，应注意对肿瘤的筛查，尤其是成年男性的皮肌炎患者。

肌炎特异性自身抗体对皮肌炎的诊断具有较高的特异性，以上五种肌炎特异性自身抗体与皮肌炎密切相关，不同抗体的临床表现、治疗及预后不同，并且皮肌炎易合并肿瘤，因此早期对皮肌炎患者进行肌炎自身抗体检测对皮肌炎的诊断、分型、治疗以及预后有重要的指导意义。