铁道部机关体检人员非酒精性脂肪肝危险因素分析

王沧海　宿　慧　陶旭光　林香春　吴　静*　台卫平　刘揆亮

(1. 首都科医科大学附属北京世纪坛医院消化内科，北京 100038； 2. 首都医科大学消化病学系，北京 100050；3. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100000)



铁道部机关体检人员非酒精性脂肪肝危险因素分析

王沧海1，2宿慧1，2陶旭光3林香春1，2吴静1，2*台卫平1，2刘揆亮1，2

(1. 首都科医科大学附属北京世纪坛医院消化内科，北京 100038； 2. 首都医科大学消化病学系，北京 100050；3. 中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100000)

【摘要】目的探讨铁道部机关体检人群非酒精性脂肪性肝病危险因素及血清预警因子并进行相关分析。方法对参加健康体检的铁路职工进行身高、体质量、血脂、血糖、肝肾功能等测定及腹部超声检查，进行不同程度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)组和健康对照组之间的比较。结果铁道部机关体检人员共1 705人，纳入研究1 337人，多因素Logistic 回归分析显示，随着脂肪肝程度加重，体质量、体质量指数、腰围、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趋势，而高密度脂蛋白胆固醇呈下降趋势。血清白介素-6(interleukin-6)、肿瘤坏死因子-α在不同程度脂肪肝组均高于对照组，以脂肪肝家族成员组升高最为显著，而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纤维细胞生长因子在轻中度脂肪肝组显著升高。结论随着代谢紊乱的加重，脂肪肝程度加重，且IL-6、TNF-α在脂肪肝家族成员组明显升高。

【关键词】脂肪肝；危险因素；白介素-6；肿瘤坏死因子-α

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性疾病，在排除酒精性、病毒性等其他原因后方可诊断。随着我国人民生活饮食习惯的改变，目前发病率逐渐升高，若不加干预，部分可进展至肝硬化[1]，但由于NAFLD临床症状不明显，不易引起患者重视，寻找简单易行的临床和生物学标志，进行早期诊断、早期干预具有重要临床意义。本文拟对铁道部职工在我院体检人群NAFLD的危险因素及细胞因子加以探讨。

1对象与方法

1.1研究对象

2011年10月铁道部体检人员共1 705人，剔除合并其他疾病者(病毒性及酒精性肝病，甲状腺功能异常、血液病、慢性肾功能不全等)及既往有长期饮酒史、既往脂肪肝本次体检正常者，纳入研究1 337人，其中男∶女=632∶705；年龄25～75岁。其中健康对照组713人，年龄(56.07±14.68)岁，非酒精性脂肪性肝病组624人，年龄(56.02±12.13)岁，男∶女=279∶345。其中有4位职工家族中多位直系亲属肥胖，合并有脂肪肝，筛取符合本研究的亲属共20人入组，均为重度脂肪肝。

1.2一般资料

采集研究对象一般资料：性别、年龄、饮酒史、吸烟史、既往疾病史及家族史等。由有经验的内科医师测量研究对象的身高、体质量、血压，计算体质量指数(body mass index， BMI)。

1.3实验室检测

禁食水8 ～12 h后清晨抽血，检测丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamate transpeptidase，GGT)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、尿酸(uric acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。应用美国伯乐Bio-rad公司27因子液态芯片对上述人群的血清进行细胞因子检测。

1.4脂肪肝的诊断

采用日本产Aloka α10 超声显像仪，探头频率3.5 MHz，由超声科主治医师以上人员操作，依据2007 年非酒精性脂肪性肝病指南推荐的脂肪肝超声诊断标准[2]分为轻、中、重度。

1.5统计学方法

2结果

2.1非酒精性脂肪肝患者危险因素分析

将体检符合本研究入组标准的脂肪肝患者根据超声结果，分为轻、中、重度脂肪肝3组，将各项化验指标及体质量指标与对照组进行了分析。Logistic回归分析，身高、体质量、腰围P值均大于0.05，差异无统计学意义，UA、GLU、HDL-C的P值均小于0.01，且NAFLD发病与HDL-C呈负相关，系数为-1.743，与UA、GLU呈正相关，系数分别为0.005、0.189，详见表1。

分组为对照组0、轻度脂肪肝1、中度脂肪肝2、重度脂肪肝组3进一步分析。首先进行正态性检验，腰围和BMI符合正态，进行方差分析，方差不齐，故均进行秩和检验，结果显示，随着脂肪肝程度加重，体质量、BMI、腰围、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趋势，而HDL-C呈下降趋势(表2)，组间差异有统计学意义(P<0.01)，提示体质量、BMI、腰围、三酰甘油、血糖、尿酸可作为NAFLD患者的预警因子。

2.2NAFLD患者血清细胞因子检测及意义

应用伯乐Bio-rad公司27因子液态芯片对上述人群的血清进行细胞因子检测，统计分析显示，白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)4个因子在NAFLD人群阳性率显著(图1)。

2.3不同程度脂肪肝血清细胞因子的比较

进一步对轻度NAFLD、中度NAFLD、重度NAFLD，脂肪肝家族组间IL-6、TNF-α、GM-CSF、FGF水平进行统计学分析。由于重度脂肪肝组人数较少，只有21例，家族组重度脂肪肝20例，而轻、中度脂肪肝组人数多达200～300例，因此对轻中度和对照组，从不同年龄段(25～35岁，35～45岁，45～60岁，60～75岁，前两每组10人，后两组每组11人)采用随机数字表法选取了部分对照组及轻中度脂肪肝组患者。

表1　Logistic回归

表2　不同程度脂肪肝患者体质量、BMI、腰围、三酰甘油、血糖、尿酸及HDL-C比较

BMI:body mass index; TG:triglyceride; GLU:blood glucose; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; UA:uric acid; NAFLD:nonalcoholic fatty liver disease; Severe fatty liver in 41 cases， including 20 cases of fatty liver family members.

IL-6、TNF-α两两比较与对照组相比，各组与对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，轻中重度脂肪肝3组之间差异无统计学意义。脂肪肝家族组显著高于其他各组及对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。显示GM-CSF、FGF在轻中度脂肪肝组显著升高，与对照组相比差异有统计学意义，但重度脂肪肝及脂肪肝家族组又下降，提示GM-CSF、FGF可能作为发病早期的标志，详见表3。

图1　27因子液态芯片检测

The result of Bio-Rad liquid chip of 27 factors show that interleukin-6、tumor necrosis factor-α、granulocyte-macrophage colony stimulating factor、 fibroblast growth factor are positive in nonalcoholic fatty liver disease patient， where are red in the figure.

表3脂肪肝轻重分组及家族患者IL-6、TNF-α水平比较

Tab.3The level of IL-6、TNF-α in different severity NAFLD

GroupNumberofcasesIL-6TNF-aGM-CSFFGFControl404.41±7.8226.19±14.4110.32±20.1013.57±6.79Mild425.73±2.1528.07±11.6135.21±34.6726.03±13.25Moderate425.29±2.0427.41±13.4225.45±23.6425.00±12.81Severe214.97±1.4529.20±23.106.72±4.7317.81±9.68Family209.89±3.6285.68±29.2912.44±6.3019.81±6.56 IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumornecrosisfactor-α;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor;FGF:fibroblastgrowthfactor;NAFLD:nonalcoholicfattyliverdisease.

3讨论

NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性肝病，还是全身性疾患在肝脏的病理表现，与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、心脑血管的粥样硬化密切相关[3]，部分患者可进展为肝硬化[4]。但是由于本病无明显临床症状，不易引起患者的重视。NAFLD与代谢综合征的临床和生物化学指标密切相关，最后大多数患者在肝硬化之前可能已经死于心脑血管疾病[5]。本组研究中患者体检资料ALT、AST、BMI、三酰甘油、腰围随着脂肪肝程度的加重呈升高趋势，而HDL-C则相反，与脂肪肝严重程度呈负相关，与李宝莉等[6]的结果一致，上述指标可作为脂肪肝患者的预警因子，其中近期腰围的增长对脂肪肝的诊断较其他指标更为有效便捷[1]。

我国NAFLD的发病机制尚未明确， 但TNF-α、 IL-6 等细胞因子[7-8]及胰岛素抵抗在NAFLD 发病中的作用日益受到临床重视[9]。人体通过NF-κb途径诱导而导致肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-6等炎性反应因子产生增加，不仅导致肝细胞变性坏死、炎性反应细胞浸润，还对血管内皮细胞产生损害，导致心脑血管病变的发生[10]。NAFLD患者脂肪组织和肝脏聚集了异常增多的巨噬细胞， 后者是炎性反应细胞因子的重要来源。本研究结果显示与对照组相比，NAFLD组、家族性脂肪肝患者TNF-α、IL-6均升高，其中TNF-α在脂肪肝家族患者群升高尤为显著，可能是由于此组人群中已有14例合并有糖尿病、高血压等代谢综合征，与谢伶俐等[11]的研究结果一致。提示TNF-α 可能是脂肪肝由轻到重进展的血清学标志物。詹磊磊等[12]曾对NAFLD患者随访5年，测定了NAFLD患者和正常对照的FGF，发现NAFLD组FGF显著升高，但未对脂肪肝严重程度进行分组分析。此前关于GM-CSF与肝病的研究主要是与病毒性肝炎相关[13]，提示GM-CSF在肝炎肝损害中能起到免疫激活作用，通过激活免疫反应，间接造成肝损害。而本研究中GM-CSF、FGF在轻中度脂肪肝组显著升高，但在重度脂肪肝及脂肪肝家族组又呈下降，提示GM-CSF、FGF可能作为发病早期的标志。本研

究的不足之处是细胞因子测定的患者例数偏少，尚需进一步扩大样本量进行深入研究。

4参考文献

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[13]曹华，欧阳静萍.慢性重型乙型肝炎血清GM-CSF 测定及其意义[J].武汉大学学报，2003，24(4)：359-360.

编辑孙超渊

Risk and early warning factors in the nonalcoholic fatty liver disease patients

Wang Canghai1，2， Su Hui1，2，Tao Xuguang3， Lin Xiangchun1，2， Wu Jing1，2*， Tai Weiping1，2， Liu Kuiliang1，2

(1.DepartmentofGastroenterology，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China; 2.FacultyofGastroenterologyofCapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China; 3.InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100000，China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for the nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) patients in railway staffs. MethodsWe measured the waist， height， and detected the serum fasting blood glucose， blood lipids， liver function， renal function and blood routine.Serum interleukin-6(IL-6)， tumor necrosis factor-α(TNF-α) were detected using the method of liquid phase chip. ResultLogistic regression analysis showed that the incidence and the seriousness of NAFLD were associated with higher body mass index(BMI)， triglyceride， waist circumference and blood glucose. Serum IL-6， TNF-α were higher in patients with different severity of nonalcoholic fatty liver disease， especially in family members of patients iwth NAFLD. ConclusionThe seriousness of NAFLD was associated with the level of metabolic disorders.IL-6 and TNF-α were much higher in family members of patients with NAFLD.

【Key words】nonalcoholic fatty liver disease; risk factors;interleukin-6; tumor necrosis factor-α

(收稿日期：2015-12-25)

【中图分类号】R 57

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.006]

*Corresponding author， E-mail： wujing36@163.com

基金项目：国家消化系统疾病临床医学研究中心基金(2015BAI13B09)。This study was supported by the National Clinical Research Center for Digestive Diseases (2015BAI13B09).

网络出版时间：2016-01-2716∶14网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1614.008.html

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