右美托咪定、异丙酚对脓毒症相关性脑病患者躁动及炎性反应的影响

王　璐，姚　兰，邹捍东，周晨亮，李　璐，周青山

(武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)



麻醉

右美托咪定、异丙酚对脓毒症相关性脑病患者躁动及炎性反应的影响

王璐，姚兰，邹捍东，周晨亮，李璐，周青山

(武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)

[摘要]目的比较右美托咪定与异丙酚对脓毒症相关性脑病患者躁动及炎性反应的影响。方法选取年龄18～80岁、格拉斯哥昏迷(GCS)评分6～13分的脑功能障碍并躁动的脓毒症患者，采用随机数字表法将其分为右美托咪定组(DEX组)和异丙酚组(PRO组)各28例。DEX组给予右美托咪定负荷剂量1.0 μg/kg，静脉推注时间大于10 min，滴定维持剂量0.2～0.7 μg/(kg·h)；PRO组给予异丙酚负荷量0.025～1.0 mg/kg，维持剂量0.5～4.0 mg/(kg·h)。分别于用药后1 h(t1)、12 h(t2)、24 h(t3)、3 d(t4)抽取肘静脉血样，采用ELISA法测定血浆C反应蛋白(CRP)、TNF-α和IL-6的浓度，记录患者镇静期间不良反应的发生情况。结果DEX组在t2～t4时血浆CRP、TNF-α浓度较PRO组均显著降低(P均<0.05)，在t3～t4时血浆IL-6浓度较PRO组显著降低(P均<0.05)；2组低血压、心动过缓、呼吸抑制、恶心呕吐、ICU留住时间和死亡率及并发症比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论右美托咪定用于脓毒症相关性脑病躁动患者的镇静效果满意，可有效减轻炎症反应。

[关键词]右美托咪定;异丙酚;脓毒症相关性脑病;躁动;炎性反应

脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy, SAE)是由感染引起的全身炎症反应所导致的弥漫性脑功能障碍，表现为记忆力下降、无法集中注意力、有定向障碍、容易激惹、精神恍惚甚至昏迷等认知功能受损，其中躁动较常见[1]。右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是新型α2受体激动剂，有较好的镇静、镇痛剂抗焦虑作用，因其对呼吸和脑循环没有不良影响，近年来将其较多应用于重症ICU的镇静治疗，但目前右美托咪定应用于SAE的临床研究资料非常有限。因此本研究观察了右美托咪定对SAE患者躁动及炎性反应的影响，并评估其对患者远期预后的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料采用前瞻性随机对照临床研究。选择2011年9月—2014年6月于武汉大学人民医院重症医学科收治的全身感染患者，根据2012年脓毒症诊疗指南[2]诊断为脓毒症，排除合并血流动力学不稳定、肝肾功能衰竭、高钠血症、低血糖、颅内器质性病变、重度营养缺乏、脑出血、使用镇静药物等影响中枢神经系统功能的患者，选取脑功能障碍并躁动患者，年龄18～80岁，格拉斯哥昏迷(GCS)评分6～13分。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有镇静给药方案及治疗获得患者家属的知情同意。入选56例SAE患者中，男34例，女22例；年龄19～76岁，GCS评分(10.71±1.951)分，APACHEⅡ评分(11.54±5.582)分，SOFA评分(11.04±5.134)分。肺部感染32例，腹腔感染11例，血流感染5例，泌尿系感染8例。采用随机数字表法将患者分为右美托咪定(DEX)组和丙泊酚(PRO)组。2组性别、年龄、GCS、APACHEⅡ评分、SOFA评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1　2组一般资料比较

1.2方法DEX组给予右美托咪定注射液(200 μg/支，江苏恒瑞医药股份有限公司产品)，负荷剂量1.0 μg/kg，静脉推注时间大于10 min，滴定维持剂量0.2～0.7 μg/(kg·h)；PRO组给予异丙酚注射液(1 g/支，Corden Pharma S.P.A.产品)负荷剂量0.025～1.0 mg/kg，维持剂量0.5～4.0 mg/(kg·h)。目标为患者镇静程度(Ramsay)评分3～4分，每隔1 h根据镇静镇痛评分调整药物剂量。治疗指征：焦虑、躁动不安、疼痛，包括昏迷或肢体躁动不安，不耐受气管插管者。

1.3监测指标于用药后1 h(t1)、12 h(t2)、24 h(t3)、3 d(t4)记录患者心率、血压、呼吸、是否恶心呕吐等。于t1、t2、t3、t4抽取肘静脉血样5 mL，离心取血浆，-70 ℃保存，采用ELISA法测定血浆CRP、TNF-α和IL-6的浓度，操作步骤严格按照试剂盒(R&D公司，美国)说明书进行。记录患者镇静期间不良反应的发生情况，采用Ramsay评分评价镇静程度：1分，不安静、烦躁；2分，安静、合作；3分，嗜睡，能听从指令；4分，睡眠状态，可唤醒；5分，呼唤反应迟钝；6分，深睡状态，呼唤不醒。保持镇静程度3～4分。

2结果

2.1炎性因子比较DEX组在t2～t4时血浆CRP、TNF-α浓度较PRO组显著降低(P均<0.05)；在t3～t4时血浆IL-6浓度较PRO组显著降低(P均<0.05)。见表2。

表2　2组血浆CRP、TNF-α、IL-6浓度比较

2.2不良反应比较2组低血压、高血压、心动过速、心动过缓、呼吸抑制、恶心呕吐发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3　2组不良反应比较　例(%)

2.3预后比较DEX组和PRO组ICU留住时间分别为(13.3±6.4)d和(12.0±4.2)d，病死率分别为11%(3/28)和18%(5/28)，2组ICU留住时间、病死率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

3讨论

脓毒症患者在一系列细胞因子作用下产生级联反应，从而引起多器官功能障碍，其中最严重的脑功能障碍早期可表现为行为异常，注意力和定向力受损，随着疾病进展可能出现谵妄、昏迷，称之为SAE，其发病率可高达71%[3]，是脓毒症独立死亡因素之一[4]。临床上高APACHEⅡ、肝功能异常以及酸中毒的脓毒症患者更易罹患脑功能障碍[5]。其发病机制可能与线粒体损伤、血管功能障碍、氧化应激损伤、神经传导异常、感染、细胞程序性死亡等有关[6]。CRP、TNF-α、IL-6是在脓毒症全身炎症反应中起核心作用的炎症因子。CRP是评估感染预后及严重程度的急性期蛋白，CRP浓度较高的患者更易合并谵妄、昏迷等脑功能障碍[7]。TNF-α在SAE炎症反应中介导中性粒细胞在脑组织中浸润、神经元细胞的凋亡和脑水肿过程[8]。IL-6通过局部及全身减轻炎症损伤、阻止感染扩散并提供组织恢复的环境[9]。脓毒症诊断治疗过程中，需要使患者减轻应激反应，便于实施呼吸支持、血液净化、肠内营养等治疗[10]，改善预后并降低病死率，因此如何控制患者躁动以及谵妄状态成为临床需要解决的问题之一。目前SAE患者较多采用丙泊酚、苯二氮卓类药物等镇静药物控制，但严重脓毒症患者多合并休克，不适当应用上述药物可能会产生休克加重、呼吸抑制等不利影响；除此之外苯二氮卓类药物可能会引起谵妄。

右美托咪定是具有镇静、镇痛、催眠、抑制交感神经的α2肾上腺素受体激动剂[11]，特异作用于蓝斑区的α2受体，抑制神经递质由突触末端释放，从而抑制脑细胞信号通路并减轻炎症损伤。右美托咪定的镇静镇痛作用位点位于脊髓背角，因此可以有效镇静镇痛并无呼吸抑制和药物依赖等不良反应，且其作用接近生理状态的睡眠-觉醒周期可降低谵妄发生[12]，近年来被较多应用于综合ICU的镇静镇痛治疗[13]。体外研究发现，右美托咪定在脂多糖诱导的脓毒症模型中可以降低TNF-α和IL-6的表达，从而介导神经细胞炎症反应过程[14]，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)通路在此过程中发挥重要作用。在结肠结扎后腹腔感染脓毒症大鼠模型中，右美托咪定通过调节TLR4/MyD88/NF-κB通路降低TNF-α和IL-6的表达，减轻脏器损伤[15]。而右美托咪定对CRP的作用尚未见报道。临床研究中，脓毒症患者体内试验发现右美托咪定比咪唑安定脑功能障碍发生率低，机械通气时间更短，且死亡率较低[16]。本研究发现，右美托咪定和异丙酚均可在一定程度上控制患者炎症反应。在应用右美托咪定后，血浆CRP、TNF-α、IL-6均有明显下降，考虑右美托咪定通过介导细胞炎性因子发挥镇静作用，促进患者脑功能恢复。2组患者不良反应、ICU留住时间及死亡率比较差异均无统计学意义，可能与入组患者数量较少有关，进行多中心大样本研究可能得出更客观的结果。

综上所述，SAE患者体内存在复杂的炎症反应过程，右美托咪定除通过对蓝斑区的作用有效抑制去甲肾上腺素释放，降低血浆儿茶酚胺浓度，从而有效镇静、无严重不良反应之外，CRP、TNF-α、IL-6等细胞因子可能也参与了炎症反应的抑制。

[参考文献]

[1]Iacobone E,Bailly-Salin J,Polito A,et al. Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis[J]. Crit Care Med，2009，37(10 Suppl):S331-S336

[2]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al. Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012[J]. Intensive Care Med，2013，39(2):165-228

[3]Bartynski WS,Boardman JF，Zeigler ZR,et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection,sepsis,and shock[J]. Am J Neuroradiol，2006,27(11):2179-2190

[4]Eidelman LA,Putterman D,Putterman C,et al. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions,etiologies,and mortalities[J]. JAMA，1996，275(6):470-473

[5]冯丽芝,周青山,王常永. 影响脓毒症相关性脑病发生的危险因素的Meta分析[J]. 药物与临床，2013,10(20):71-76

[6]Siami S,Annane D,Sharshar T. The encephalopathy in sepsis[J]. Crit Care Clin,2008，24(1):67-82

[7]McGrane S,Girard TD,Thompson JL,et al. Procalcitonin and C-reactive protein levels at admission as predictors of duration of acute brain dysfunction in critically ill patients[J]. Crit Care，2011，15(2):R78

[8]Pytel P,Alexander JJ. Pathogenesis of septic encephalopathy[J]. Curr Opin Neurol，2009，22(3):283-287

[9]Sheeran P,Hall GM. Cytokines in anesthesia[J]. BJA，1997，78(2):201-219

[10] Barr J,Fraser GL,Puntillo K,et al. Clinical practice guidelines for the management of pain,agitation,and delirium in adult patients in the intensive care unit[J]. Crit Care Med，2013，41(1):263-306

[11] Ma D,Hossain M,Rajakumaraswamy N,et al. Dexmedetomidine produces its neuroprotective effect via the alpha 2A-adrenoceptor subtype[J]. Eur J Pharmacol，2004，502(1/2):87-97

[12] Elbaradie S,El Mahalawy FH,Solyman AH. Dexmedetomidine vs. propofol for short-term sedation of postoperative mechanically ventilated patients[J]. J Egypt Natl Canc Inst，2004，16(3):153-158

[13] 黄青青. 右美托咪定在重症监护病房中的应用[J]. 中国危重病急救医学，2010，22(10)：578-580

[14] Xiang H,Hu B,Li Z,et al. Dexmedetomidine Controls Systemic Cytokine Levels through the Cholinergic Anti-inflammatory Pathway[J]. Inflammation，2014，37(5)：1763-1770

[15] Wu Y,Liu Y,Huang H,et al. Dexmedetomidine inhibits inflammatory reaction in lung tissues of septic rats by suppressing TLR4/NF-κB pathway[J]. Mediators Inflamm，2013，2013：562154

[16] Pandharipande PP,Sanders RD,Girard TD,et al. Effect of dexmedetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sepsis:an a priori-designed analysis of the MENDS randomized controlled trial[J]. Crit Care，2010，14(2):R38

[收稿日期]2015-03-05

[中图分类号]R614.2

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)05-0544-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.031