健脾活血利水汤治疗乙肝肝硬化腹水的疗效及安全性

李淑红，刘华一，唐艳萍

(1. 天津市南开医院，天津 300100；2. 天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)



健脾活血利水汤治疗乙肝肝硬化腹水的疗效及安全性

李淑红1，刘华一2，唐艳萍1

(1. 天津市南开医院，天津 300100；2. 天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)

[摘要]目的观察健脾活血利水汤治疗脾虚血瘀水停型乙肝肝硬化腹水的有效性及安全性。方法将乙肝肝硬化腹水患者108例随机分为观察组54例和对照组54例。对照组采用西医基础治疗方案，包括限水、限钠，保肝利尿治疗，观察组在对照组治疗基础上给予健脾活血利水汤， 4周为1个疗程，2组均治疗1个疗程，观察患者症状体征、腹水改善情况及肝功能等指标，评估临床疗效及安全性。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。2组治疗后谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)水平均较治疗前显著下降(P均<0.05)，白蛋白(ALB)水平较治疗前明显上升(P<0.05)，上述指标治疗后组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组凝血酶原时间(PT)时间较治疗前明显降低(P<0.05)，凝血酶原活动度(PTA)较治疗前明显上升(P<0.05)，2组PT时间及PTA治疗后组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。2组腹围、门静脉内径较治疗前明显缩小(P均<0.05)，24 h尿量较治疗前明显增加(P<0.05)，而2组脾脏厚度与治疗前比较无明显变化。2组治疗后腹围、24 h尿量及门静脉内径比较差异有统计学意义(P均<0.05)。结论在西药常规治疗基础上应用健脾活血利水汤治疗乙肝肝硬化腹水可提高临床疗效，改善肝功能和凝血功能，为患者获得更好的远期疗效奠定基础。

[关键词]健脾活血利水汤；乙肝;肝硬化腹水；脾虚血瘀水停型

肝硬化腹水是肝硬化失代偿期最常见的临床表现，属于临床上常见的疑难病症之一。约有50%的代偿期肝硬化患者在10年内会发生腹水，且肝硬化腹水患者1年死亡率约15%，2年死亡率约44%，严重影响患者的生存质量和生存率[1]。肝硬化腹水的形成是腹腔局部因素和全身因素综合作用的结果，其病理机制仍未完全明确，西医针对肝硬化腹水的治疗以综合治疗为主，包括控制水、钠摄入，利尿及输注白蛋白等治疗方法，其实质为对症治疗，改善肝功能以及并发症被动的治疗，其尚不能得到满意的临床疗效，且费用昂贵[2]。近年来，中医药在肝硬化腹水治疗上取得了很大进步，中医从整体出发，辨证施治，疗效确切。故本研究结合中医辨证的结果及西医的对症治疗方案，采用中西医结合来治疗肝硬化腹水，优势互补，达到快速消退腹水，改善肝功能，降低并发症，防止复发的效果。现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2011年3月—2014年12月在天津市南开医院住院治疗的经明确诊断为乙肝肝硬化腹水的患者108例，均符合《肝硬化中西医结合诊治方案》[3]及《实用内科学》[4]中乙肝肝硬化腹水的诊断标准。符合《中医病证诊断疗效标准》及《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准》[5]中的臌胀诊断标准并为脾虚湿盛兼血瘀水停型。年龄18～65岁，无心、肾、肺等器官严重基础疾病；肝硬化腹水分级标准为Ⅱ～Ⅲ级腹水；患者均为2级及以上腹水，且腹水持续时间≥4周；患者知情同意。排除不符合乙肝肝硬化腹水的中西医诊断标准及辨证分型；合并消化道出血、肝性脑病、原发性腹膜炎等严重并发症；妊娠期、哺乳期妇女；对多种药物过敏者；其他病毒性肝炎、乙醇中毒或原发性肝癌等其他因素引发的肝硬化腹水者。本研究患者采用随机数字表法分为2组：观察组54例，男35例，女19例；年龄32～64(56.89±5.95)岁；病程1.5～8.7(5.61±1.54)年；体质量(65.57±5.89)kg；腹围(99.86±2.68)cm；腹水分级：Ⅱ级33例，Ⅲ级21例。对照组54例，男30例，女24例，年龄33～65(55.97±6.03)岁；病程1.2～10(5.72±1.49)年；体质量(65.06±5.91)kg；腹围(98.71±2.37)cm；腹水分级：Ⅱ级36例，Ⅲ级18例。2组在年龄、病程、腹水严重程度等方面具有临床可比性。

1.2治疗方法2组均给予西医常规治疗方案，卧床休息、限钠饮食、保肝降酶并口服核苷类似物抗病毒治疗。利尿治疗：口服螺内酯(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077)40 mg/次，2次/d；呋塞米(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163)20 mg/次，2次/d；利尿剂根据患者具体病情调整剂量。血清ALB≤25 g/L的患者，输注20%人血白蛋白(50 mL，每日1次)。需要严格剂量利尿剂、白蛋白使用及调整情况。观察组在西医常规治疗的基础上，同时给予健脾活血利水汤，组方：黄芪20 g，党参、白术、丹参、猪苓、茯苓、桃仁、当归、泽泻、泽兰各15 g。水煎服，每日1剂，分早晚2次口服。2组疗程均为1个月。

1.3观察指标①症候、体征变化：观察2组治疗前后肝区不适、脱闷腹胀、双下肢水肿等变化情况；②腹部B超检查：于治疗前后监测腹水深度、脾脏厚度、门静脉及脾静脉宽度；③于治疗前后检查肝功能(ALT、AST、TBil、ALB)、凝血功能(PT、PTA)及血常规指标；④安全性指标：治疗后患者做一般检查，检测血压、心率、脉搏、心电图、血尿常规等，并在治疗过程中记录患者出现的不良反应。

1.4疗效评定标准根据《肝硬化中西医结合诊治方案》及《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》制定疗效标准。显效：临床症状体征明显改善，腹水和水肿大部分消退，B超提示腹水减少≥50%；B超提示脾脏厚度缩小，24 h尿量≥1 000 mL，腹围缩小≥5 cm，肝功能指标恢复正常；好转：临床症状体征有改善，腹水和水肿部分消退，B超提示腹水减少<50%，B超提示脾脏厚度不变，24 h尿量<1 000 mL，3 cm≤腹围缩小<5 cm，肝功能指标ALT、AST、TBil下降50%以上但未达到正常指标，ALB较治疗前提高5 g/L以上而未恢复正常。无效：未达到好转的标准或恶化。治疗总有效率=(显效+好转)/总数×100%。

2结果

2.12组临床疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，2=4.468，P<0.05。

2.22组治疗前后肝功能指标比较2组治疗后ALT、AST、TBil水平均较治疗前显著下降(P均<0.05)，ALB水平较治疗前明显上升(P<0.05)，上述指标治疗后组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.32组凝血功能比较2组治疗后PT较治疗前明显降低(P<0.05)，PTA较治疗前明显上升(P<0.05)，2组治疗后PT及PTA比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

2.42组腹围、24 h尿量、脾脏厚度、门静脉内径比较2组治疗后腹围、门静脉内径均较治疗前明显缩小(P均<0.05)，24 h尿量较治疗前明显增加(P<0.05)，而2组脾脏厚度与治疗前比较无明显变化。2组治疗后腹围、24 h尿量及门静脉内径比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

2.5安全性比较2组治疗后血尿便常规、肾功能及心电图等检查均未出现明显异常情况，且患者也未出现与研究药物相关的不良反应，药物安全性为1级。

表2　2组治疗前后肝功能指标比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组凝血功能比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3讨论

肝硬化腹水是肝硬化失代偿期因多种因素综合作用下引起的腹腔积液，是肝硬化临床上最常见的并发症。腹水长期潴留，常合并腹腔感染，加重低蛋白血症、水电解质紊乱等严重并发症，预后极差。肝硬化腹水的发病机制复杂，并未完全阐明，主要包括充盈不足学说、周围动脉扩张学说、过度充盈学说或者泛溢学说和选择性肝肾学说[6]，上述四种学说的致病机制可以概括为肾钠潴留、门静脉高压、低蛋白血症等共同作用导致钠水潴留，针对上述机制，西医主要采取限制钠盐摄入，利尿和补充白蛋白的方式，可以较快的缓解患者的症状体征，控制腹水，近期疗效较好，但是临床治疗的远期疗效不甚满意，另外白蛋白的价格昂贵，给家庭造成严重的经济负担。利尿剂的长期使用也会导致水电解质平衡紊乱，诱发肝肾综合征等疾患[7]。因此，探索本病的有效治疗方法具有重要和临床意义。

表4　2组腹围、24 h尿量、脾脏厚度、门静脉内径比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

中医认为，肝硬化腹水为本虚标实、虚实错杂之证。乙肝肝硬化由于患病日久，肝脾肾长期受损而致本虚，气滞、血瘀、水湿互结腹中为标实。病位虽涉及肝脾肾三脏，然唯重在脾。乙型病毒肝炎肝硬化长期损伤肝脏，而乙肝肝硬化属于湿热病范畴，湿邪黏滞，困脾日久，脾气虚衰，运化转输不利，浊气不化，湿浊凝聚胶结。另外，热淫血分，伤阴耗血，久病气虚血滞，瘀血滞留，着而不去。而脾气虚衰，气虚运化无力，致津液运化失常，水湿内停，留于局部则为痰饮，水湿与瘀血互结，日久而生膨胀[8]。可见，脾虚失运，水湿难化是本病迁延难愈的重要病机，瘀血不行，停而为水是本病发生的病理关键。因此中医治疗上应以健脾利湿、活血化瘀以利水。由于本病病程较长，病情较重，治疗本病不宜用利药峻攻，而需缓缓来治。健脾活血利水汤方中党参、黄芪、白术均有健脾益气的功效，当归、丹参补血活血，茯苓、泽泻、猪苓、泽兰利水渗湿，桃仁、丹参活血祛瘀。上述方药合用，共奏健脾、活血祛瘀、利水渗湿之功。该方药药性多以平和为主，补而不峻，利而不猛，化瘀而不伤血。药理学研究显示，健脾渗湿中药可增强机体的免疫力，提高血浆白蛋白水平，利小便的作用缓和而持久，这正符合中医对膨胀治疗强调的利水须缓、不可峻攻的原则。现代药理学研究表明，党参可增强机体的免疫功能，对正常的肝细胞有促进生长的作用[9]。动物药理研究显示，给予大鼠皮下注射黄芪煎剂能产生利尿作用，且利尿作用持续时间较长，无药物耐受性[10]。另外黄芪在体内代谢产生多糖、叶酸等物质，可以促进胆红素的代谢，降低转氨酶水平。白术、猪苓也具有显著的利尿作用，猪苓利尿的机制一是茯苓素能激活细胞膜上的ATP酶，二是猪苓抑制肾小管的重吸收功能[11]，从而达到利尿的目的。丹参可改善微循环和肝功能，促进肝细胞再生与修复。动物药理研究表明，丹参注射液可降低犬门静脉压力，纠正肝脏微循环障碍，从而改善微循环；丹参可促进肝细胞DNA合成、铜蓝蛋白的合成，有利于促进肝细胞再生与修复；促进前蛋白和白蛋白的合成，改善肝功能[12]。当归提取物可降低血吸虫性肝纤维化门脉高压症的门脉压力，改善微循环[13]。泽兰、桃仁、茯苓均能调整转氨酶的水平从而达到改善肝功能作用。泽泻和白术均能调控腹膜孔开放数目，扩大孔径，分布密度增大，使腹膜孔对腹水吸收作用增强，达到消腹水的目的，从而促进腹水的转归。

本研究结果显示，观察组临床总有效率明显高于对照组，且观察组腹围、24 h尿量及门静脉内径改善情况优于对照组。说明健脾活血利水汤能明显提高乙肝肝硬化腹水临床疗效，改善患者的症状体征，减少腹水，改善肝功能。考虑机制可能为：①提高机体的免疫功能，增强肝脏解毒功能，改善肝功能；②改善肝脏的微循环障碍，增加肝脏血流量；③改善机体蛋白和脂肪代谢，提高血浆白蛋白水平。

肝脏是合成多种凝血因子的重要场所，当肝硬化导致肝功能不全时，凝血因子合成减少或消耗增加，导致凝血酶原时间延长。而凝血酶原活动度是判断肝硬化的主要指标，也是判断肝细胞坏死严重程度及预后的敏感指标[14]。AST和ALT可反映肝细胞受损程度，ALB反映肝细胞蛋白合成代谢功能， TBil则反映了肝脏胆排泄、分泌及解毒功能。本研究结果显示，经过1个月的治疗，2组PT较治疗前明显缩短，PTA较治疗前明显增强，且观察组改善程度优于对照组。2组ALT、AST、TBil水平均较治疗前显著下降，ALB水平较治疗前明显上升，2组治疗后ALT、AST、TBil及ALB水平组比较差异有统计学意义。说明健脾活血利水汤能够改善患者肝功能，促进肝细胞的再生和修复，提高白蛋白水平。考虑其与以下中药的作用机制相关：丹参、白术、泽兰均具有升高白蛋白的作用，泽兰可降低谷草转氨酶的水平[15]，桃仁和茯苓抑制谷丙转氨酶的升高，另外茯苓能够防止肝细胞坏死，可加速肝细胞的再生[16]，丹参也能促进肝细胞的再生和修复。

2组治疗后血尿便常规、肾功能及心电图等检查均未出现明显异常情况，且无不良反应发生，说明健脾活血利水汤具有良好的安全性。

综上所述，在西药常规治疗基础上应用健脾活血利水汤治疗乙肝肝硬化腹水可提高临床疗效，改善肝功能和凝血功能，为患者获得更好的远期疗效奠定基础。说明以中药来疏肝、健脾、利水而不伤正，治其本，配合西药缓解标急，中西医结合治疗可以标本兼顾，显著提高治疗效果。

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Safety and efficacy of Jianpi Huoxue Lishui Decoction in the treatment of hepatitis B cirrhosis ascites

LI Shuhong1, LIU Huayi2, TANG Yanping1

(1 Tianjin Hospital of ITCWM Nankai Hospital, Tianjin 300100, China; 2 Tianjin Academy of TCM Affiliated Hospital, Tianjin 300120, China)

Abstract:Objective It is to observe the efficacy and safety of Jianpi Huoxue Lishui Decoction (JPHXLSD) in treating spleen deficiency and blood stasis and water stop type hepatitis B cirrhosis ascites. Methods 108 cases of patients with liver cirrhosis and ascites were randomly divided into observation group and control group with 54 cases in each group. The patients of control group were treated with western medicine foundation treatment scheme, including the limited water and sodium restriction, protecting liver and diuresis. The patients of observed group were received JPHXLSD on the basis of the control group, 4 weeks for a course of treatment, treated for one course in both groups, the symptoms and signs, improve of ascites and liver function index were observed, and the clinical efficacy and safety were evaluated. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05). Compared with before treatment, two groups of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBil) levels were decreased significantly after treatment (all P<0.05), and the level of albumin (ALB) were increased significantly (all P<0.05), there were significant difference in these indexes between the two groups (all P<0.05). Two groups of prothrombin time (PT) were significantly decreased and prothrombin activity (PTA) were significantly increased than before treatment (all P<0.05), and there were significant difference between the two groups (P<0.05). The abdominal circumference, diameter of portal vein of the two groups were significantly reduced than before treatment (all P<0.05), and 24 h urine volume were increased significantly (all P<0.05), but there was no significant difference in thickness of spleen between the two groups. There were significant difference in abdominal circumference, 24 h urine volume and the inner diameter of portal vein between the both groups (all P<0.05). Conclusion The application of JPHXLSD on the basis of conventional treatment of Western medicine in the treatment of chronic hepatitis B liver cirrhosis ascites can increase the clinical efficacy, improve liver function and coagulation function, and lay the foundation for patients to get better long-term results.

Key words:Jianpi Huoxue Lishui Decoction; hepatitis B; liver cirrhosis ascites; spleen deficiency and blood stasis type and water stop type

[收稿日期]2015-04-14

[中图分类号]R575.2

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)09-0944-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.010

[作者简介]李淑红，女，博士在读，研究方向为消化系统疾病。