肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方分阶段辨证治疗难治性肾病综合征的研究

黄仁发，梁群卿，赖虹伊，林心如，向少伟，唐丽萍，龙　韵，胡　维，谭嘉臻，葛　旭，马晓露

(1. 广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011；2. 广西中医药大学，广西 南宁 530011)



肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方分阶段辨证治疗难治性肾病综合征的研究

黄仁发1，梁群卿1，赖虹伊2，林心如2，向少伟1，唐丽萍1，龙韵1，胡维1，谭嘉臻1，葛旭1，马晓露1

(1. 广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011；2. 广西中医药大学，广西 南宁 530011)

[摘要]目的观察肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方分阶段治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法将76例难治性肾病综合征患者随机分为2组,对照组给予常规西医治疗,治疗组在对照组治疗基础上分阶段予以肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方治疗。观察2组治疗前后24h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血常规及水肿、乏力、腹胀、腰酸证候积分变化情况，统计2组疾病疗效及疾病缓解的时间、中医证候疗效及感染、肝损害情况。结果治疗后24 h 2组尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；治疗后2组BUN、SCr比较差异无统计学意义。治疗后2组各项中医证候积分均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。治疗组疾病缓解率和中医证候总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)，感染和肝损害发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。结论肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方联合常规西医治疗难治性肾病综合征疗效好，且可减少感染及肝损害的发生。

[关键词]难治性肾病综合征；肾病Ⅰ号方；肾病Ⅱ号方；肾病Ⅲ号方

难治性肾病综合征(Nephrotic Syndrome, NS)主要是指激素依赖型、激素抵抗型、常复发型肾病综合征[1]。尽管在糖皮质激素治疗基础上加用环磷酰胺、钙调神经酶抑制剂(他克莫司)、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗难治性NS有一定疗效[2-4]，但临床上仍然有一部分NS患者疗效欠佳。中医药治疗难治性NS历史悠久，疗效确切。2013年1月—2014年12月笔者在常规西医治疗基础上加用肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方分阶段治疗难治性NS患者38例，疗效较好，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择上述时期在广西中医药大学附属瑞康医院肾内科就诊的门诊和住院难治性NS患者76例，均符合NS诊断标准[1]:24 h尿蛋白≥3.5 g,血清白蛋白(ALB)≤30 g/L，多数有严重水肿及高血脂症，规范激素治疗后存在激素依赖、激素抵抗，或半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。排除狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎、糖尿病肾病、多发性骨髓瘤等继发性疾病者，肾前性急性肾衰竭者。纳入时所有患者均签署知情同意书。按门诊号或住院号查随机数字表的方法将患者随机分为2组：治疗组38例，男22例，女16例；年龄8～78(38.83±21.32)岁；肾活检病理类型：微小病变型8例，系膜增生型肾小球肾炎4例，局灶节段性肾小球硬化2例，IgA肾病3例，膜性肾病19例，2例未做肾活检。对照组38例,男20例，女18例； 年龄9～76(39.84±15.75)岁；肾活检病理类型：微小病变型7例，系膜增生型肾小球肾炎6例，局灶节段性肾小球硬化3例，IgA肾病3例，膜性肾病18例，1例未做肾活检。2组年龄、性别、病理类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均给予醋酸泼尼松1 mg/(kg·d)口服8～12周，之后每1～2周减量10%，最后以0.25 mg/(kg·d)维持治疗至少半年，如水肿明显则静脉使用等量甲基泼尼松龙注射液，如有肝功能损害，则给予等量甲泼尼龙口服。同时给予环磷酰胺注射液第1天0.6 g、第2天0.4 g加入生理盐水250 mL中静滴，每月1次，总量为150 mg/kg；百令胶囊1.0 g口服，3次/d，严重低蛋白血症者补充血浆或白蛋白；如ALB<20 g/L，则予以皮下注射低分子肝素5 000 IU抗凝， 1～2次/d，并辅以血小板解聚药双嘧达莫或阿司匹林；血脂高者加服阿托伐他汀钙片10 mg，每晚1次，合并感染者加用高效、肾毒性小的抗生素处理感染灶。治疗组在上述治疗基础上根据激素使用不同阶段中医辨证分型加用中药：在激素应用初始阶段，中医辨证为脾肾阳虚证，加用肾病Ⅰ号方，方药组成：茯苓25 g、猪苓15 g、白术10 g、桂枝10 g、泽泻15 g、附片10 g、山茱萸15 g、益母草10 g、黄芪60 g、当归10 g、芡实30 g、玉米须30 g、 猫须草15 g、泽兰15 g、三棱10 g、莪术10 g、大腹皮15 g、半边莲30 g、甘草6 g、 桑螵蛸15 g、车前子10 g、积雪草30 g。在激素足量或减量阶段，中医辨证为肝肾阴虚证，给予肾病Ⅱ号方，方药组成：知母10 g、黄柏10 g、生地12 g、茯苓15 g、山萸肉12 g、淮山药15 g、泽泻10 g、女贞子12 g、旱莲草30 g、车前子15 g、黄芪30 g、丹参18 g、泽兰15 g、当归10 g、半边莲30 g、丹皮10 g、益母草10 g、覆盆子10 g、桑螵蛸15 g、五味子10 g、糯稻根30 g。在激素维持阶段，中医辨证为脾肾气虚证，给予肾病Ⅲ号方，方药组成：黄芪30 g、白术10 g、防风10 g、女贞子10 g、旱莲草10 g、当归10 g、芡实10 g、丹参15 g，有水湿证者则加猪苓10 g、玉米须30 g、薏苡仁15 g，有血瘀证者则加桃仁10 g、红花10 g、地龙6 g，有湿热证者加滑石18 g、萆薢10 g、茵陈10 g，有湿浊证者加藿香10 g、佩兰10 g、白豆蔻10 g，有外感风热者加麻黄10 g、射干10 g、连翘10 g，有外感风寒者加麻黄10 g、石膏20 g。上述方药均1剂/d，水煎分2次服。2组均于治疗12个月后进行疗效评价。

1.3观察项目①比较2组治疗前后24 h尿蛋白定量、血清ALB、肾功能[血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)]、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TC)]、血常规[血白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Plt)]水平。②观察2组治疗前后水肿、乏力、腹胀、腰酸证候积分变化，各证候按轻、中、重分别计1，2，3分。水肿：晨起眼睑水肿为1分，眼睑及双下肢水肿为2分，全身水肿为3分。乏力：偶感皮乏，程度轻微，不耐劳力，可坚持轻体力劳动为1分；一般活动即感乏力，间隙出现，勉强支持日常活动为2分；休息亦感疲乏无力，持续出现，不能支持日常活动为3分。腹胀：脘腹稍胀，可以忍受，不影响饮食为1分；脘腹胀满，空腹缓解，饮食减少为2分；脘腹胀满，终日不解，难以忍受为3分。腰酸：晨起腰酸膝软，捶打可止为1分；腰酸持续，膝软，下肢沉重为2分；腰酸难忍，膝软不欲行走为3分。③统计2组疾病疗效及疾病缓解的时间、中医证候疗效及感染、肝损害发生率。

1.4疗效判断标准

1.4.1疾病疗效判断标准[5]完全缓解为尿蛋白<0.3 g/d，部分缓解为尿蛋白0.3～2.0 g/d，无效为尿蛋白>2.0 g/d，恶化为尿蛋白较入院时高。

1.4.2证候疗效判断标准[6]临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%；显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少<90%；好转：中医临床症状、体征明显改善，30%≤证候积分减少<70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

2结果

2.12组治疗前后24 h尿蛋白定量、ALB、血脂、肾功能比较2组治疗前24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后上述各指标水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情况明显优于对照组(P均<0.05)，但2组治疗后BUN、SCr比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后24 h尿蛋白定量、ALB、血脂、肾功能比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血常规比较2组治疗后血WBC均明显高于治疗前(P均<0.05)，但2组间比较差异无统计学意义；2组治疗前后Hb及Plt均无明显变化(P均>0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血常规比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.32组治疗前后中医证候积分比较2组治疗后水肿、乏力、腹胀、腰酸等证候积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后中医证候积分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组疾病疗效比较对照组完全缓解15例(40%)，部分缓解10例(26%)，无效8例(21%)，恶化5例(13%)，总缓解25例(66%)；治疗组完全缓解25例(66%)，部分缓解8例(21%)，无效5例(13%)，恶化1例(3%)，总缓解33例(87%)；治疗组总缓解率明显高于对照组(P<0.05)。对照组达到完全缓解及部分缓解时间为(38.5±15.2)d,治疗组为(32.6±11.8)d,2组缓解时间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.52组中医证候疗效比较对照组临床痊愈17例(45%)，显效12例(32%)，好转3例(8%)，无效6例(16%)，总有效32例(84%)；治疗组临床痊愈27例(71%)，显效8例(21%)，好转2例(5%)，无效1例(3%)，总有效37例(97%)。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.62组感染发生率比较对照组23例(60%)发生感染，其中呼吸道感染16例，尿路感染8例，口腔感染5例，肠道感染3例，眼睛感染2例，次数为34次；细菌感染24例，病毒感染2例，真菌感染7例，结核杆菌1例。治疗组共有12例(32%)发生感染，其中呼吸道感染10例，尿路感染3例，口腔感染1例，肠道感染1例，眼睛感染1例，感染次数为16次；细菌感染10例，病毒感染1例，真菌感染1例，结核杆菌0例。2组感染发生率和感染次数相比差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.72组肝损害发生情况比较对照组治疗过程有6例(16%)发生肝损害，治疗组有2例(5%)发生肝损害，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3讨论

难治性NS是临床难治性疾病之一，目前尚无特效治疗方法，西医多采用糖皮质激素和环磷酰胺、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗，虽有一定效果，但长期应用易出现心烦失眠、咽干口燥、舌红少津、脉弦细数等不良反应，这主要是因激素为阳刚燥热之品，服用剂量大、时间长，导致阳亢、耗阴，出现阴虚火旺证候；而细胞毒药物的应用，还会导致白细胞下降、疲倦乏力、少气懒言、食欲不振等脾肾气虚的症状。

难治性NS归属于中医学的“水肿”“虚劳”范畴[7]，其主要病机以脾肾亏虚为本，水湿内停、外邪、瘀血为标，加之久服激素阳刚之品，易耗伤阴津，免疫抑制剂则可戕伐正气,使机体正气亏损较甚，病邪留恋不去，形成正虚邪留、虚实交错的病机[8]。因此在激素使用初期，不良反应未明显时，主要治宜补益脾肾，利水消肿，兼以活血化瘀；激素不良反应明显，患者有口干、烦躁、失眠等症状时，治宜滋阴清热解毒；在减量及维持阶段，治宜补气健脾益肾等。研究表明，分阶段中医辨证论治难治性NS有增加缓解率、降低激素及免疫抑制剂的不良反应、减少复发等作用。高娜等[9]采用标准的激素治疗方法联合自拟益肾汤Ⅰ号、Ⅱ号和Ⅲ号方治疗难治性NS取得较好疗效；而姚黎等[10]采用肾病方治疗原发性NS也获得较好疗效；胡顺金等[11]系统评价也证实了中医药分阶段辨证论治原发性NS在提高疗效、减少复发及减轻激素毒副作用方面具有较好的作用。因此，分阶段辨证治疗NS代表了目前中西医结合治疗该病的一个里程碑。

广西地处华南地区，气候炎热，雨水丰富，湿度较大，这造成了广西地区人民体质偏于湿热，NS患者病因病机有明显区域特点，在脾肾虚衰的基础上，往往兼有湿热。因此，本院根据中医学因地制宜的原则，制定了肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号方用于临床分阶段治疗广西地区难治性NS，以期提高难治性NS的疗效。其中肾病Ⅰ号方主要是温补脾肾、利水消肿；而肾病Ⅱ号方主要是滋阴清热解毒；肾病Ⅲ号方则以益气补肾为主。基于NS常伴有瘀血，在系列方里都加用了活血化瘀的药物。

本研究结果表明，2组治疗后24h尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr均较治疗前明显改善，且治疗组24h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情况明显优于对照组，2组治疗后BUN、SCr比较差异无统计学意义。2组治疗后各项中医证候积分均较治疗前明显改善，且治疗组改善情况明显优于对照组。治疗组疾病缓解率和中医证候总有效率均明显高于对照组，感染和肝损害发生率均明显低于对照组。提示肾病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号分阶段辨证治疗能有效减少尿蛋白排出，提高血清ALB水平，降低血脂水平，明显改善症状，有效提高难治性NS缓解率，能提高机体免疫功能，减少感染及肝损害的发生。本研究尽管存在观察样本较少、单中心的缺陷，但其辨证的简单性、有效性、安全性值得在临床上推广应用。

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Study on the treatment of refractory nephrotic syndrome by administration of kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction according to different stages and syndrome differentiation

HUANG Renfa1, LIANG Qunqing1, LAI Hongyi2，LIN Xinru2, XIANG Shaowei1, TANG Liping1,LONG Yun1, HU Wei1, TAN Jiazhen1, GE Xu1, MA Xiaolu1

(1. Ruikang Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011, Guangxi, China; 2. Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011, Guangxi, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical effect of kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction on refractory nephrotic syndrome according to different stages and syndrome differentiation. Methods 76 patients with refractory nephrotic syndrome were divided into control group and treatment group. The patients in the control group were given normal western medicine therapy. The patients in the treatment group were given kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction according to different stages and syndrome differentiation following the treatments of control group. The changes of 24 h urinary protein, serum ALB, TC, TG, BUN, SCr, blood normal examination and clinical symptom scores before and after treatment were observed in both groups. Results After treatment 24h urinary protein, serum ALB, TC, TG, BUN, SCr and syndrome scores of TCM were all improved significantly compared with that before treatment in both groups(P<0.05), and the the improvements of 24h urinary protein, serum ALB, TC, TG in treatment group were better than that in control group (P<0.05), there were no significant difference in BUN and SCr between the two groups after treatment. Both infection rate and live damage occurrence rate in the treatment group were lower while disease relieving rate and total effective rate of TCM syndrome were higher than that in the control group (P<0.05). Conclusion Kidney Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction combined with normal western medicine have good curative effect on refractory nephrotic syndrome, and could reduce the occurrence of infection rate and live damage.

Key words:refractory nephrotic syndrome; kidney disease decoction Ⅰ； kidney disease decoction Ⅱ； kidney disease decoction Ⅲ

[收稿日期]2015-06-18

[中图分类号]R692

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)01-0004-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.01.002

[基金项目]广西中医药管理局中医药科技专项基金资助项目(GZTP13-17)

[作者简介]黄仁发，男，教授，博士，研究方向为急慢性肾脏疾病的机制研究及中西医结合防治。[通信作者]马晓露，E-mail:mxl19970708@163.com