小胶质细胞的吞噬功能在神经退行性疾病中的作用

操胜男，鲍秀琦，孙　华，张　丹

中国医学科学院　北京协和医学院　药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050



·综述·

小胶质细胞的吞噬功能在神经退行性疾病中的作用

操胜男，鲍秀琦，孙华，张丹

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050

摘要：小胶质细胞是中枢神经系统内的免疫细胞，当中枢神经系统受到内源性或外源性刺激时，小胶质细胞快速被激活为活化状态，活化的小胶质细胞在神经退行性疾病中发挥重要作用。小胶质细胞的吞噬功能是受体介导的吞食和消化凋亡神经元的过程，小胶质细胞还能够通过吞噬功能清除脑内特有的物质如鞘磷脂碎片和异常聚集的蛋白等。然而有研究显示小胶质细胞会吞噬活的神经元引起脑内神经元丢失。目前对于小胶质细胞的吞噬功能在神经退行性疾病中发挥保护作用还是损伤作用尚存在争议。本文主要综述小胶质细胞吞噬功能相关的机制和其在神经退行性疾病中的作用，为神经退行性疾病的治疗提供新的思路。

关键词：小胶质细胞；吞噬功能；神经退行性疾病

ActaAcadMedSin，2016,38(2)：228-233

吞噬功能phagocytosis一词由希腊语衍生而来，它描述的是免疫细胞或单细胞真核生物对直径大于0.5 μm微粒状微生物或组织碎片的识别、吞食以及降解过程[1]。单细胞真核生物等通过吞噬功能摄取营养物质，但在多细胞高等生物中吞噬功能是一种非特异性免疫反应而非摄食手段。多细胞生物中具有吞噬功能的细胞大部分是特化的免疫细胞，包括巨噬细胞、树突细胞以及中性粒细胞等。小胶质细胞是脑内固有的免疫细胞，其数量约占中枢神经系统细胞总数的10%。研究表明小胶质细胞来源于单核吞噬细胞，血液中的单核细胞在婴儿出生后早期即进入中枢神经系统内，转变为小胶质细胞[2]。正常情况下，小胶质细胞胞体小，具有细长高度分支的突起，分支上有许多棘状突起。生理条件下，小胶质细胞处于静息状态，发挥免疫监视作用。当中枢神经系统受到炎症、感染和外伤等因素刺激时，小胶质细胞能迅速被激活继而介导多种免疫反应。激活的小胶质细胞体积变大、胞体变圆、细胞表面的突起消失，转变为阿米巴样巨噬细胞状态，能够迅速转移并吞噬清除凋亡神经元、突触及细胞碎片等，维持中枢神经系统内环境稳态，延缓神经退行性疾病发展进程。近年来，研究人员发现另外一种吞噬现象，称之为phagoptosis或者primary phagocytosis，即吞噬细胞吞噬活细胞引起细胞死亡、丢失[3]。有研究显示中枢神经系统内也存在此现象，即小胶质细胞吞噬活的神经元造成神经元死亡或丢失，研究人员推测这一现象与神经退行性疾病发病及病程进展相关[4]。因此，小胶质细胞的吞噬功能是把“双刃剑”，一方面，它有利于神经系统损伤的修复；另一方面，它在某些特定情况下诱发或加重神经系统的退行性病变。本文主要综述小胶质细胞的吞噬功能的机制及其在神经退行性疾病中的作用，希望有更多的研究者关注小胶质细胞的吞噬功能对治疗神经退行性疾病的意义。

小胶质细胞吞噬功能的机制

对吞噬功能的细胞生物学研究主要建立在骨髓来源的组织中巨噬细胞上，小胶质细胞作为脑内的巨噬细胞，与组织中巨噬细胞属于同一家族，研究表明小胶质细胞也是通过类似的机制发挥吞噬功能。因此本文将小胶质细胞的吞噬过程总结为类似巨噬细胞吞噬过程的3步模型，即“找到我”：凋亡细胞释放趋化因子(“找到我”信号)使小胶质细胞被募集到凋亡细胞周围；“吃我”：在小胶质细胞受体与凋亡细胞膜上的配体之间形成一个吞噬突触，最终形成吞噬小体；“消化我”：凋亡细胞在吞噬小体中被消化分解[5]。

“找到我”小胶质细胞发现吞噬目标分两种情况，一类是由于小胶质细胞的高迁移性及其在脑内的免疫监视作用使其能随机检测到神经元上外露的“吃我”信号。另一类是由凋亡的神经元分泌信号分子即“找到我”信号如趋化因子Fractalkine，引导小胶质细胞向凋亡神经元迁移并与小胶质细胞表面Fractalkine受体CX3CR1结合促进对凋亡神经元吞噬[6]。凋亡神经元也可向细胞外释放鸟苷二磷酸，引导小胶质细胞迁移并与小胶质细胞膜上的嘌呤能受体P2Y6结合，进而激活磷脂酶C合成肌醇- 1，4，5-三磷酸，并激发肌醇- 1，4，5-三磷酸受体敏感的钙池释放钙离子导致细胞内钙超载，致使细胞肌动蛋白极化形成伪足结构促进对凋亡神经元吞噬[7]。

“吃我”对吞噬目标细胞的识别和吞食是吞噬中最为重要的步骤，也是大多数研究的关注点。正常细胞表达“不吃我”信号如整合素相关蛋白CD47避免被小胶质细胞吞噬[8]，而凋亡神经元膜上则表达“吃我”信号被小胶质细胞识别进而被吞食，如外露的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)[9]、膜连蛋白I等[10]。另外，凋亡细胞膜上还有很多目前尚未完全确定的“吃我”信号，如细胞表面的钙网蛋白[11]、氧化低密度脂蛋白颗粒[12]等。

小胶质细胞通过膜上多种受体识别凋亡神经元表达的“吃我”信号。外露的PS是最经典的“吃我”信号，也是目前研究的较为清楚的“吃我”信号。PS不是直接与受体结合，而是通过桥联分子间接结合。PS与玻连蛋白受体(vitronectin receptors，VNRs)的结合是通过乳脂球表皮生长因子8实现的[13]。VNRs又称为整合蛋白，能够特异性识别乳脂球表皮生长因子8中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽结构，与PS结合后激活CRKII-DOCK180-RAC1信号通路引起小胶质细胞骨架蛋白重构使小胶质细胞发挥吞噬功能[14]。清道夫受体也是与小胶质细胞吞噬功能有关的重要受体之一，最初由Goldstein等[15]在巨噬细胞膜上发现，能够识别乙酰化低密度脂蛋白。小胶质细胞膜上清道夫受体能够识别凋亡神经元表面的氧化低密度脂蛋白以及外露的PS等，结合后激活ERK/p38MAPK-Rac信号通路[16]，导致肌动蛋白骨架重排，最终实现吞噬凋亡神经元。另一种重要的受体是髓样细胞触发受体- 2(triggering receptor expressed on myeloid cells- 2，TREM- 2)，TREM- 2广泛表达于髓样细胞膜表面，如巨噬细胞、破骨细胞及小胶质细胞等。目前对于TREM- 2在凋亡神经元表面配基的研究并不十分明确。有报道热休克蛋白60可能是TREM- 2的配基[17]。由于TREM- 2没有胞内信号模块，因此它与凋亡神经元上的配基结合后，通过胞质尾结构域与小胶质细胞内DAP12结合激活下游通路，使ERK/MAPK磷酸化，细胞骨架蛋白重构，从而吞噬清除凋亡神经元及神经轴突变性髓鞘碎片等[18]。近年研究发现补体系统也参与小胶质细胞对凋亡神经元、β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)聚集体、神经轴突变性髓鞘碎片等的吞噬[19]。小胶质细胞膜表面表达多种补体受体，目前研究最多的是三型补体受体(complement receptor 3，CR3)。凋亡神经元表面的IgG、C3b等均能与CR3结合，继而与胞内DAP12结合激活下游通路[20]，实现小胶质细胞的吞噬功能。小胶质细胞膜表面还存在许多其他参与吞噬的受体，如Mer酪氨酸激酶[21]、T细胞免疫球蛋白黏蛋白[22]、Toll样受体[23]、信号调节蛋白[24]等。

“消化我”有害物质被吞噬细胞吞噬后，即形成由细胞膜包裹的吞噬小体，初级溶酶体很快与吞噬小体融合形成次级溶酶体，溶酶体内含有多种水解酶，分解这些外源性的大分子[25]。Peri和Nusslein-Volhard[26]用活体成像技术在斑马鱼胚胎中观察到小胶质细胞吞噬分解凋亡神经元及大肠杆菌的过程，并发现V型三磷酸腺苷酶V0结构域在吞噬小体-溶酶体混合体形成以及最终分解过程中发挥重要作用。目前尚无在活体实验中直接观察到小胶质细胞分解异常聚集蛋白、髓鞘碎片等的现象，需要更多的研究揭示小胶质细胞分解这些物质的机制。

小胶质细胞的吞噬功能与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类神经元进行性变性死亡导致中枢神经系统受损从而影响患者的认知及运动功能的疾病，主要包括阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病等。小胶质细胞是神经系统中的免疫细胞，在神经退行性疾病发病及病程进展中扮演重要角色。小胶质细胞不仅可以吞噬入侵脑内的病原体、凋亡细胞及碎片等，它还可以吞噬存在于中枢神经系统内的神经退行性疾病发病相关的特殊物质如Aβ、α-突触核蛋白、髓鞘碎片等，对于神经元的存活有重要意义。然而，小胶质细胞还会吞噬活的神经元，因此，小胶质细胞的吞噬功能在神经退行性疾病发病及病程发展中的作用十分重要且复杂。

小胶质细胞的吞噬功能与ADAD是最常见的神经退行性疾病之一，临床上以记忆障碍、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD脑内特征性的病理改变为细胞外Aβ聚集形成老年斑和细胞内tau蛋白形成神经纤维缠结[27]。Aβ是淀粉样前体蛋白APP经蛋白酶水解后的产物，研究表明脑内Aβ聚集体的积累与认知损伤以及神经元丢失有关[28]。因此，清除脑内Aβ被认为可能是一种有效的治疗AD的方法。Stalder等[29]发现在APP23转基因小鼠脑内老年斑核附近聚集了很多含有溶酶体等结构的活化小胶质细胞。同时，研究表明小胶质细胞上表达多种受体参与吞噬Aβ聚集体，如Toll样受体、清道夫受体和CR3等[30]。另外，小胶质细胞还可以分泌多种酶水解Aβ，如α-分泌酶、金属蛋白酶、胰岛素水解酶和明胶酶A等。Hickman等[31]发现与野生老年鼠相比，AD转基因老年鼠脑内A类清道夫受体SR-A、糖基化终产物受体等可以介导小胶质细胞吞噬功能的受体明显减少，胰岛素水解酶、金属蛋白酶等降解Aβ的酶也显著减少，提示小胶质细胞的吞噬能力在AD后期显著降低，这可能是Aβ淀粉样斑块形成的原因之一。根据上述研究推测小胶质细胞可能在老年斑形成之前吞噬分解Aβ发挥保护作用，在AD后期，小胶质细胞的吞噬能力降低因而导致疾病加重。因此，通过调节相关受体的表达等方法调节小胶质细胞的吞噬清除Aβ的能力对于AD的治疗有重要的意义。然而，也有研究表明小胶质细胞的吞噬功能对AD的发病也可能有促进作用，体外实验表明低浓度的Aβ能够激活小胶质细胞吞噬活的神经元，阻断PS外露或者敲除小胶质细胞膜上VNRs则能减少神经元丢失或死亡[32]。科学家运用双光子成像技术在AD动物模型中观察到小胶质细胞吞噬活的神经元，而敲除小胶质细胞上CX3CR1后能减少小胶质细胞吞噬活的神经元[33]。目前对于小胶质细胞吞噬活的神经元在AD不同发病时期中的作用尚无定论，仍需更多的研究。

小胶质细胞的吞噬功能与PDPD是发病率仅次于AD的神经退行性疾病，其主要病理特征为中脑多巴胺能神经元变性、死亡、缺失，导致黑质-纹状体多巴胺能系统功能减退。临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌僵直和姿势步态异常等。PD脑内重要的病理改变是脑内α-突触核蛋白过表达聚集形成路易小体[34]。体外研究显示用α-突触核蛋白单体刺激小胶质细胞会使小胶质细胞吞噬能力增强，并且存在时间及剂量依赖关系。而α-突触核蛋白聚集体不仅会通过拮抗α-突触核蛋白单体对吞噬的诱导作用抑制小胶质细胞对凋亡神经元以及细胞碎片的吞噬，还会降低小胶质细胞基础吞噬能力[35]。由此推测小胶质细胞的吞噬能力减弱与脑内α-突触核蛋白聚集有关，因而调节小胶质细胞对α-突触核蛋白的吞噬能力对PD病理过程的干预有重要意义。凋亡的黑质神经元释放的神经黑色素(neuromelanin，NM)是导致PD发生的内源性因素之一，研究显示NM可以激活小胶质细胞释放炎症因子，对中枢神经系统造成损害，而激活的小胶质细胞能够吞噬分解凋亡神经元释放的NM，从而避免更多的小胶质细胞被激活[36]。然而，也有研究表明激活的小胶质细胞发挥的吞噬功能对神经元也有损害作用。有研究表明NM激活小胶质细胞后会导致神经元丢失，并且如果敲除CR3基因后神经元丢失会减少[37]。另外，用6-羟基多巴诱导得到的PD模型中，在黑质神经元附近发现有小胶质细胞吞噬神经元[38]。在鱼藤酮诱导的PD模型上也发现小胶质细胞的吞噬功能导致神经元丢失，减弱小胶质细胞的吞噬功能则能减少鱼藤酮诱导的神经元丢失[39]。因此，小胶质细胞的吞噬功能在PD中的作用十分复杂，还需要更深入地研究如何最大程度利用其保护作用，减小其损害作用。

小胶质细胞的吞噬功能与MSMS是以炎症反应、脱髓鞘和轴突损伤为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。临床症状主要包括视觉丧失、眼运动障碍、痉挛和共济失调等。MS的病理学特点是中枢神经系统白质炎症和多发性脱髓鞘病变伴轴突变性，导致慢性多发性硬化斑块形成[40]。目前关于MS的发病机制尚不明确，但可以确定的是MS的发病与髓鞘磷脂碎片积累有关[41]。髓鞘磷脂蛋白如Nogo会干扰轴突再生和修复，因而清除髓磷脂碎片对MS的治疗具有重要意义[42]。实验性自身免疫性脑脊髓炎是研究MS的动物模型，Napoli和Neuman[43]发现在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠小胶质细胞上高表达TREM- 2，通过抗体阻断TREM- 2后小鼠病情明显加重。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠静脉内移植髓样前体细胞可以使小胶质细胞TREM- 2表达增加，从而促进髓磷脂碎片的清除和轴突再生[44]。此外，利用环己酮草酰二腙诱导脱髓鞘得到的另外一种MS小鼠模型中，研究发现在髓鞘再生阶段，吞噬髓磷脂的小胶质细胞不仅表达吞噬相关基因，还表达与少突胶质细胞激活、迁移、增殖及分化相关的基因[45]，而少突胶质细胞是中枢神经系统中的成髓鞘细胞，因而小胶质细胞对髓鞘再生有重要作用。从目前的证据推测增强小胶质细胞吞噬功能可能有两方面有利作用，即清除髓磷脂和辅助髓鞘再生，这对于MS的治疗发挥重要的意义。

综上，作为脑内固有免疫细胞，小胶质细胞对维持脑内环境稳态有重要作用。中枢神经系统内环境中微小的改变都会激活小胶质细胞成为阿米巴样巨噬细胞，一方面，小胶质细胞能快速有效地吞噬清除中枢神经系统内有害物质，减少炎症反应及自身免疫反应的发生；另一方面，小胶质细胞也会吞噬活的神经元，虽然目前并不清楚小胶质细胞吞噬活的神经元是否是中枢神经系统神经元丢失的主要原因，但是小胶质细胞吞噬功能的增强可能参与神经退行性疾病发病及病程进展。因此，调控小胶质细胞的吞噬功能对治疗神经退行性疾病具有重要意义。虽然关于小胶质细胞吞噬功能在神经退行性疾病中发挥作用的研究仍处于初级阶段，但对于小胶质细胞吞噬功能的作用机制在分子水平上的揭示，可为新药设计提供靶点，对于神经退行性疾病的治疗可能具有极大的推动作用。

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Microglial Phagocytosis in the Neurodegenerative Diseases

CAO Sheng-nan，BAO Xiu-qi，SUN Hua，ZHANG Dan

State Key Laboratory of Natural Products and Functions，Institute of Materia Medica，CAMS and PUMC，Beijing 100050，China

ABSTRACT：Microglia are the resident innate immune cells in the brain. Under endogenous or exogenous stimulates，they become activated and play an important role in the neurodegenerative diseases. Microglial phagocytosis is a process of receptor-mediated engulfment and degradation of apoptotic cells. In addition，microglia can phagocyte brain-specific cargo，such as myelin debris and abnormal protein aggregation. However，recent studies have shown that microglia can also phagocyte stressed-but-viable neurons，causing loss of neurons in the brain. Thus，whether microglial phagocytosis is beneficial or not in neurodegenerative disease remains controversial. This article reviews microglial phagocytosis related mechanisms and its potential roles in neurodegenerative diseases，with an attempt to provide new insights in the treatment of neurodegenerative diseases.

Key words：microglia；phagocytosis；neurodegenerative disease

(收稿日期：2015- 03- 03)

Corresponding author：ZHANG DanTel：010- 63165178，E-mail：danzhang@imm.ac.cn

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.02.018

中图分类号:R96

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)02- 0228- 06

通信作者：张丹电话：010- 63165178，电子邮件：danzhang@imm.ac.cn

基金项目：北京市科技新星计划(2011109)Supported by the Beijing New-star Plan of Sciences and Technology(2011109)