2015非酒精性脂肪性肝病研究现状

李强　黄玉仙　陈良

201508　上海　复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科



2015非酒精性脂肪性肝病研究现状

李强黄玉仙陈良

201508上海复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确肝损害因素的以弥漫性肝细胞脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性非酒精性脂肪变性(simple non-alcoholic steatosis，NAS)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)和NASH相关肝硬化。NAFLD呈全球流行趋势，目前已成为发达国家慢性肝病的首要病因。NASH相关肝硬化仅次于慢性丙型肝炎病毒相关肝硬化，居发达国家肝移植常见病因的第二位。随着人民生活水平的提高，NAFLD的发病率仍呈逐年上升趋势。在不久的将来，NASH相关肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)将成为肝移植的最常见病因。本文将从流行病学、发病机制、临床表现、诊断、病情评估方法和治疗等方面系统阐述NAFLD的研究现状。

一、NAFLD的流行病学

在西方发达国家，NAFLD的人群患病率约在20%～30%。一些特殊人群中NAFLD的患病率更高，例如II型糖尿病患者中70%患有NAFLD、而肥胖患者NAFLD的患病率更高达90%[1]。近年来，数据显示NAFLD在中东、远东、非洲、加勒比以及拉丁美洲的流行情况也与西方发达国家相似[2]。亚洲地区NAFLD的人群患病率约在15%～30%，糖尿病患者和肥胖患者中NAFLD的患病率均在50%以上[3]。通常而言，NASH占NAFLD的10%～30%，美国的流行病学资料显示NASH的人群患病率约在3%，但NASH在肥胖人群中的患病率高达25%[1]。15%～20%的NASH最终会进展为NASH相关肝硬化或HCC。改革开放来，我国人民生活水平得到很大提高，人群中NAFLD的发病率逐年上升，随着慢性乙型肝炎防治措施的有效执行，在不久的将来，NAFLD将成为我国慢性肝病的首要病因。

二、NAFLD的发病机制

近年，主流观点认为NAFLD是代谢综合征在肝脏的局部表现。符合如下5条标准中的两条或两条以上，即可诊断代谢综合征：(1)糖耐量异常(空腹血糖>110 mg/dL)；(2)高甘油三酯血症(>250 mg/dL)；(3)腹型肥胖(男性腰围>40英寸；女性腰围>35英寸)；(4)高血压；(5)高密度脂蛋白降低(男性<40 mg/dL；女性<50 mg/dL)。有关NAFLD的发生发展过程，目前主流观点支持“多重打击”学说[4]。第一重打击主要是高脂饮食和/或胰岛素抵抗引起肝细胞质内甘油三酯沉积，导致良性的肝细胞脂肪变性(肝细胞脂质含量>5%)；在该阶段，肝细胞脂肪变性是可逆的、不引起肝脏炎症，但处于该阶段的肝组织对第二重打击高度敏感。第二重打击主要是氧化应激(脂肪酸过度氧化导致大量氧自由基形成)和线粒体内膜上心磷脂的过氧化；氧化应激产生过多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、心磷脂的过氧化产生脂质过氧化产物(lipid peroxide，LPO)，ROS和LPO最终导致肝细胞线粒体功能障碍、促炎细胞因子生成，最终导致肝细胞炎症坏死。第三重打击主要有palatine样磷脂酶3(palatine-like phospholipase 3，PNPLA3)基因和妊娠区带蛋白(Pregnancy Zone Protein，PZP)基因的参与[5， 6]；多项基因组学研究显示NAFLD具有遗传易感性，某些单核苷酸基因多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)与NAFLD的高发病率、严重的组织学改变以及病情进展等密切相关[7]。PZP和PNPLA3基因的SNPs是NAFLD病情进展的独立危险因素[5， 7]。

三、NAFLD的临床表现

NAFLD起病隐匿，进展缓慢，早期多数无临床症状，少数可出现右上腹不适、肝区隐痛或胀痛等非特异症状。严重的NASH患者可出现黄疸、食欲不振、恶心等症状。体格检查发现多数患者有腹型肥胖，部分患者可触及肝脏肿大。当发展至NASH相关肝硬化时，患者可出现肝掌、蜘蛛痣、黄疸、腹水等表现。多数NAFLD患者伴有糖尿病、高血压、高脂血症等，会出现相应疾病的临床表现。

四、NAFLD的诊断

由于NAFLD患者在进展到肝硬化以前多数无临床症状，因此早期诊断需要实验室检查、影像学检查、必要时病理学检查的辅助[8]。2012美国《NAFLD诊疗指南》推荐NAFLD诊断的两个基本条件为：(1)影像学或组织学有肝脂肪变性的证据；(2)除外导致肝内继发性脂肪堆积的其他原因。

NAFLD患者实验室检查主要表现为肝功能轻中度异常：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)多在1.5～4倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，且通常以ALT增高为主(AST/ALT<1)。需要注意的是，ALT与AST正常并不能除外NAFLD，部分NASH甚至NASH相关代偿期肝硬化患者可保持ALT与AST正常。经腹部超声显像诊断NAFLD的准确率约在70%～80%，具有价格低、无射线暴露等优点。但超声有一定的局限性，例如很难发现轻度NAS、无法区分NAS、NASH和NASH相关肝硬化、易受腹内气体干扰、腹型肥胖患者超声显像质量较差、诊断准确性受操作者水平干扰较大等。CT平扫发现肝脏密度普遍降低(肝/脾密度比值≤1)可考虑NAFLD的诊断，CT增强可增加NAFLD的诊断敏感性，根据肝/脾CT密度比值可初步判断NAFLD的严重程度。但CT具有电离辐射且对于NAS的诊断敏感性不及超声。MRI诊断NAS的敏感性比CT高，运用MR评估的质子密度脂肪分数(MRI-estimated proton density fat fraction，MRI-PDFF)技术可以测定肝脏脂肪含量，绘制全肝脏的脂肪图，可精确反映NAFLD患者肝脏脂肪变性级别的高低[9]；运用磁共振弹性显像(MR elastography，MRE)可区分NASH与NASH相关肝硬化(敏感性85.4%、特异性88.4%)[10]。MRI诊断准确度高、可发现轻度NAS、可区分NAS、NASH和NASH相关肝硬化，缺点是价格昂贵。肝组织病理学检查是NAFLD诊断的金标准，病理特征为肝腺泡区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。

五、NAFLD的病情评估

NAFLD患者治疗方案的选择很大程度上取决于患者所处的疾病阶段(NAS、NASH或NASH相关肝硬化)，不同的疾病阶段需要不同的干预措施，因此一旦诊断NAFLD，就应仔细对患者进行病情评估[11]。肝组织病理学检查是评估NAFLD病情的金标准。但由于肝穿刺为有创操作，重复随访的依从性低，近年来研究出一系列预测NASH相关进展性肝纤维化的无创评分系统，见表1。

六、NAFLD的治疗

NAFLD的治疗目标是阻止病情进展、改善肝组织炎症、尽可能逆转肝纤维化或肝硬化、改善代谢综合征、最终降低患者病死率。治疗原则是根据病情制定相应的干预措施：NAS患者通过改善生活方式即可延缓或阻止病情进展，无需药物治疗；NASH患者肝病进展的风险很高，往往需要更加严格的生活方式改善，一旦改善生活方式疗效不佳，可考虑药物或减肥手术治疗；NASH相关肝硬化患者，除防治并发症外，最有效的治疗方案是肝移植[2]。

(一)改善生活方式改善生活方式是NAFLD的基础治疗，主要通过调整饮食和增加锻炼来实现。2012年美国《NAFLD诊疗指南》提出体质量减轻3%～5%以上可减轻肝脏脂肪变性，体质量减轻10%以上可改善肝脏炎症(IB)[16]。Mummadi等[17]的研究显示体质量指数降低30%以上可使65%的NAFLD患者肝纤维化逆转。Akyuz等[18]的研究发现饮食调整+体育锻炼在使NAFLD患者ALT复常方面优于胰岛素增敏剂二甲双胍和罗格列酮。饮食调整方面要避免高糖膳食，每日糖摄入量不超过患者总体摄入能量的10%。近年研究发现ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs)具有促进脂肪酸氧化分解、抑制脂肪酸合成的功能。动物实验显示高ω-6脂肪酸、无ω-3PUFAs的膳食是NAFLD的独立危险因素[19]。Parker等[20]的研究发现ω-3PUFAs可降低NAFLD患者肝脏脂肪含量。因此NAFLD患者应适当少食用富含ω-6脂肪酸的食物(大豆、玉米)、多食用富含ω-3PUFAs的食物(菜籽油、橄榄、鱼类)。增加锻炼方面目前以每周4次、每次持续30 min以上的有氧运动为宜。

表1　NASH相关进展性肝纤维化的无创评分系统

(二)药物治疗NAFLD患者的治疗药物大致可分为抗氧化剂、胰岛素增敏剂、抗炎药物、减肥药物和降糖药物五大类。

(1)抗氧化剂抗氧化剂可通过阻断NAFLD发病机制中的氧化应激环节和心磷脂过氧化环节达到阻止NAFLD病情进展的目的。PIVENS研究发现维生素E治疗组(800 IU/d，96周)NASH患者肝脏炎症改善率显著高于安慰剂组(42%对19%，P<0.001)[21]。Lavine等[22]的研究显示维生素E对儿童NASH患者同样有效。2012美国《NAFLD诊疗指南》推荐维生素E(800 IU/d) 可作为无糖尿病的NASH患者的一线治疗药物(I B)；但由于缺乏循证医学证据支持，目前尚不推荐用于合并糖尿病的NASH以及NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化患者(I C)[16]。需要注意的是，有报道称长期大剂量(>400 IU/d)维生素E治疗会增加脑出血[23]及前列腺癌[24]的发生率，甚至可能增加全因死亡率[25]。维生素E治疗NAFLD的安全性尚需进一步探讨，临床使用过程中应慎重。

(2)胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂可通过改善胰岛素抵抗发挥阻止或逆转NAFLD病情的作用，研究最多的是吡格列酮。PIVENS研究显示吡格列酮治疗组NASH患者肝脏炎症改善率明显高于安慰剂组(47%对21%，P=0.001)[21]。Boettcher等[26]的Meta分析表明，吡格列酮可减轻NASH患者肝脏脂肪变性、改善肝组织炎症及纤维化评分。2012年美国《NAFLD诊疗指南》推荐吡格列酮用于改善生活方式干预治疗失败的进展性NASH患者[16]。需要注意的是，有研究称长期吡格列酮治疗可导致NASH患者体质量增加[21]、增加充血性心力衰竭[27]及膀胱癌[28]的发生率，因此长期治疗的安全性问题值得关注和进一步探讨。

(3)抗炎药物己酮可可碱是一种黄嘌呤衍生物，可通过拮抗肿瘤坏死因子(TNF)的致炎作用来减轻肝脏炎症。Zein等[29]的随机对照临床试验(randomized clinical trials，RCT)显示己酮可可碱(400 mg 每天3次)治疗1年可改善NASH患者的肝脂肪变性和肝组织炎症。Van等[30]的研究显示，己酮可可碱治疗组NASH患者的ALT水平、肝脏脂肪变性及肝组织炎症均较基线有所改善，但与安慰剂组差异无统计学意义。己酮可可碱治疗NAFLD的疗效尚不确切，需要进一步研究。

(4)减重药物奥利司他是一种肠胰脂酶抑制剂，可通过抑制膳食中脂类的吸收到达减轻体质量的目的。Zelber-Sagi等[31]的研究显示，奥利司他可改善NAFLD患者的ALT水平、减轻肝脏脂肪变性。Harrison等[32]的研究发现，奥利司他+限制热量摄入+维生素E治疗组在减轻患者体质量、改善肝酶指标及肝脏组织学评分方面均与对照组(限制热量摄入+维生素E)差异无统计学意义。目前尚不能明确奥利司他是否能使NAFLD患者真正获益。

(5)降糖药物胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是由肠黏膜朗格汉斯细胞分泌的一种肽类激素，可通过刺激胰岛素分泌、增强胰岛素的敏感性、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲等机制发挥降血糖作用。GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs)是GLP-1的类似物，具有GLP-1同样的生物学活性，且半衰期较GLP-1长，仅需每日一次给药。临床常用的GLP-1RAs包括利拉鲁肽和艾塞那肽。Vilsboll等[33]的Meta分析表明，利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病(T2DM)患者的ALT水平。Buse等[34]的研究显示，T2DM患者在采用艾塞那肽治疗2年后ALT水平较治疗前明显改善(平均改善11 IU/L)。Hopkins等[35]的研究表明，GLP-1RAs可使T2DM患者肝内脂肪含量减少12.7%至21.3% 。Kenny等[36]报道了8例病理学确诊的NASH患者，艾塞那肽治疗28周后再次行肝组织学检查，其中3例患者肝纤维化评分改善1分以上。上述研究表明，GLP-1RAs可改善T2DM患者的肝酶水平、减少T2DM患者肝脏脂肪含量、改善NASH相关肝纤维化评分。但GLP-1RAs对不伴有T2DM的NAFLD患者的疗效尚不确切，需要进一步探索。尽管既往有文献报道GLP-1RAs有增加患者胰腺炎或胰腺癌发病率的可能，但2014年美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)发布的联合评估报告指出“在全面回顾GLP-1RAs多年来的安全性数据后，认为文献及媒体最近发布的有关GLP-1RAs与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符”[37]。 GLP-1RAs在NAFLD患者中具有一定应用前景，但尚需更多循证医学证据。

(三)手术治疗近年来，减肥手术在代谢综合征的治疗中扮演着越来越重要的角色，可通过减轻体质量来提高患者对胰岛素的敏感性、降低患者血脂水平，最终降低代谢综合征相关的病死率[38]。NAFLD作为代谢综合征的一部分，有从减肥手术中获益的可能。Mummadi等[39]的Meta分析显示，减肥手术可减轻NASH患者肝脏脂肪变性、改善肝脏炎症和纤维化。Mathurin等[40]研究发现，胃束带、胃内水球及胃旁路三种手术方式在降低NASH活动性评分、减轻肝脏脂肪变性和改善肝组织炎症方面的疗效无明显差异。由于缺乏长期随访的数据支持，减肥手术治疗NAFLD患者的安全性和有效性尚不十分明确，2012美国《NAFLD诊疗指南》指出将减肥手术作为NASH患者的一项成熟性治疗手段还为时尚早(IB)[16]。

七、总结

目前，NAFLD人群患病率约在20%～30%，已成为全球最常见的慢性肝病。随着全球病毒性肝炎防治措施的有效执行，在不久的将来，NASH相关肝硬化将成为肝移植的最常见病因。近10年来，我们虽在NAFLD的流行病学、发病机制、无创诊断、病情评估和治疗等方面取得了一定的进展，但我们有关NAFLD的认知和管理仍处于初级阶段。NAFLD的发病机制、新型无创诊断标志物以及新药研发等方面均需进一步深入的研究。近年来，主流观点认为NAFLD是代谢综合征在肝脏的局部表现。因此我们再接诊NAFLD患者时不能只关注肝脏这一个器官，还需要重视代谢综合征的诊断和治疗，与相关科室医生进行多学科合作，以求更加全面地治疗NAFLD患者，减少其全因死亡率。

参考文献

1 Lazo M， Hernaez R， Eberhardt MS， et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States： the Third National Health and Nutrition Examination Survey， 1988-1994. Am J Epidemiol， 2013，178：38-45.

2 LaBrecque DR， Abbas Z， Anania F， et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines： Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol， 2014，48：467-473.

3 Wong VW. Nonalcoholic fatty liver disease in Asia： a story of growth. J Gastroenterol Hepatol， 2013，28：18-23.

4 Takaki A， Kawai D， Yamamoto K. Molecular mechanisms and new treatment strategies for non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Int J Mol Sci， 2014，15：7352-7379.

5 Kitamoto T， Kitamoto A， Yoneda M， et al. Genome-wide scan revealed that polymorphisms in the PNPLA3， SAMM50， and PARVB genes are associated with development and progression of nonalcoholic fatty liver disease in Japan. Hum Genet， 2013，132：783-792.

6 Bhatt SP， Nigam P， Misra A， et al. Genetic variation in the patatin-like phospholipase domain-containing protein-3 (PNPLA-3) gene in Asian Indians with nonalcoholic fatty liver disease. Metab Syndr Relat Disord， 2013，11：329-335.

7 Chalasani N， Guo X， Loomba R， et al. Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholic Fatty liver disease. Gastroenterology， 2010，139：1567-1576.

8 Leite NC， Villela-Nogueira CA， Cardoso CR， et al. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes： from physiopathological interplay to diagnosis and treatment. World J Gastroenterol， 2014，20：8377-8392.

9 Idilman IS， Tuzun A， Savas B， et al. Quantification of liver， pancreas， kidney， and vertebral body MRI-PDFF in non-alcoholic fatty liver disease. Abdom Imaging， 2015，120：377-392.

10Cui J， Ang B， Haufe W， et al. Comparative diagnostic accuracy of magnetic resonance elastography vs. eight clinical prediction rules for non-invasive diagnosis of advanced fibrosis in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease： a prospective study. Aliment Pharmacol Ther， 2015，41：1271-1280.

11Anstee QM， McPherson S， Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease?. BMJ， 2011，343：3897-3906.

12Cichoz-Lach H， Celinski K， Prozorow-Krol B， et al. The BARD score and the NAFLD fibrosis score in the assessment of advanced liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Med Sci Monit， 2012，18：735-740.

13Angulo P， Hui JM， Marchesini G， et al. The NAFLD fibrosis score： a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology， 2007，45：846-854.

14Aykut UE， Akyuz U， Yesil A， et al. A comparison of FibroMeter NAFLD Score， NAFLD fibrosis score， and transient elastography as noninvasive diagnostic tools for hepatic fibrosis in patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol， 2014，49：1343-1348.

15Xun YH， Guo JC， Lou GQ， et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score predicts 6.6-year overall mortality of Chinese patients with NAFLD. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2014，41：643-649.

16Chalasani N， Younossi Z， Lavine JE， et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease： practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases， American College of Gastroenterology， and the American Gastroenterological Association. Hepatology， 2012，55：2005-2023.

17Mummadi RR， Kasturi KS， Chennareddygari S， et al. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease： systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol， 2008，6：1396-1402.

18Akyuz F， Demir K， Ozdil S， et al. The effects of rosiglitazone， metformin， and diet with exercise in nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci， 2007，52：2359-2367.

19Simopoulos AP. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome， brain metabolic abnormalities， and non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients， 2013，5：2901-2923.

20Parker HM， Johnson NA， Burdon CA， et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis. J Hepatol， 2012，56：944-951.

21Sanyal AJ， Chalasani N， Kowdley KV， et al. Pioglitazone， vitamin E， or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med， 2010，362：1675-1685.

22Lavine JE， Schwimmer JB， Van Natta ML， et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents： the TONIC randomized controlled trial. JAMA， 2011，305：1659-1668.

23Schurks M， Glynn RJ， Rist PM， et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes： meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ， 2010，341：5702-5711.

24Lippman SM， Klein EA， Goodman PJ， et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers： the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA， 2009，301：39-51.

25Miller ER， Pastor-Barriuso R， Dalal D， et al. Meta-analysis： high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med， 2005，142：37-46.

26Boettcher E， Csako G， Pucino F， et al. Meta-analysis： pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther， 2012，35：66-75.

27Lago RM， Singh PP， Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones： a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet， 2007，370：1129-1136.

28Piccinni C， Motola D， Marchesini G， et al. Assessing the association of pioglitazone use and bladder cancer through drug adverse event reporting. Diabetes Care， 2011，34：1369-1371.

29Zein CO， Yerian LM， Gogate P， et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis： a randomized placebo-controlled trial. Hepatology， 2011，54：1610-1619.

30Van Wagner LB， Koppe SW， Brunt EM， et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis： a randomized controlled trial. Ann Hepatol， 2011，10：277-286.

31Zelber-Sagi S， Kessler A， Brazowsky E， et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol， 2006，4：639-644.

32Harrison SA， Fecht W， Brunt EM， et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis： A randomized， prospective trial. Hepatology， 2009，49：80-86.

33Vilsboll T， Christensen M， Junker AE， et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss： systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ， 2012，344：7771-7785.

34Buse JB， Klonoff DC， Nielsen LL， et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes， obesity， and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes： an interim analysis of data from the open-label， uncontrolled extension of three double-blind， placebo-controlled trials. Clin Ther， 2007，29：139-153.

35Hopkins ND， Cuthbertson DJ， Kemp GJ， et al. Effects of 6 months glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment on endothelial function in type 2 diabetes mellitus patients. Diabetes Obes Metab， 2013，15：770-773.

36Kenny PR， Brady DE， Torres DM， et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis： a case series. Am J Gastroenterol， 2010，105：2707-2709.

37Egan AG， Blind E， Dunder K， et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment. N Engl J Med， 2014，370：794-797.

38Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial - a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med， 2013，273：219-234.

39Mummadi RR， Kasturi KS， Chennareddygari S， et al. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease： systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol， 2008，6：1396-1402.

40Mathurin P， Hollebecque A， Arnalsteen L， et al. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology， 2009，137：532-540.

(本文编辑：张苗)

(收稿日期：2015-09-16)

通信作者：陈良，Email： chenliang@shaphc.org

基金项目：“十二五”国家科技重大专项(2013ZX10005002)；上海市科委“科技创新行动计划”医学与农业领域重点项目(13401902100)；上海市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12015129)