舒洛地特与粘多糖类物质的关系

蒋 超 叶 炜中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730



舒洛地特与粘多糖类物质的关系

蒋 超 叶 炜*
中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730

前言：舒洛地特（SDX）是葡糖胺葡聚糖（GAG）类物质。这类物质具有粘性，因此也被称为粘多糖。GAG是一大类发现于哺乳动物组织中的带负电荷的多聚碳水化合物，在很多生命活动中都具有重要的作用。其能够调控一系列蛋白在生理和病理情况下的活动，包括趋化因子、细胞因子、生长因子、酶、构型素和粘附分子等[1]。GAGs还能够通过介导细胞-细胞或细胞-间质的相互作用，在多细胞器官的发育和维持正常功能方面发挥着不可或缺的作用[2]。

GAG是很长的线性分子，经常被硫酸化，形成带负电荷的多糖，分子量为1000～2000 kDa。其由糖醛酸（D-葡糖醛酸、GlcA或L-艾杜糖醛酸、IdoA）和乙酰氨基糖（N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰氨基葡糖）的二聚重复单元组成，硫酸化或非硫酸化的分子都可见到。GAG糖基骨架的硫酸化位点，根据其在细胞和组织中位置的不同而有很大的差异。此外，其还具有2种形态的糖蛋白游离糖链（图1）[1,3]。根据多糖的组成种类、位置、硫酸化以及几何结构的诸多不同，GAG可以被分为非硫酸化GAG〔包括透明质酸（HA）〕和硫酸化GAG〔包括硫酸软骨素（CS）、硫酸皮肤素（ DS）、硫酸角质素（KS）、肝素（HP）和硫酸肝素（HS）（图1）〕。

虽然在人体组织中存在上述各种GAGs，但是本综述主要阐述2种天然药物SDX中含有的GAG化合物，即硫酸皮肤素（DS）和肝素（HP）。

1　硫酸皮肤素（DS）

在硫酸化GAG中，CS家族有着至关重要的作用，包括CS（CS-A和CS-C）和DS（也被称为硫酸软骨素B，CS-B），其具有相同的双糖单位的重复结构。

所有CS（CS-A，-B和-C）都是聚合的带负电的线性碳水化合物，由交替的双糖单位GlcA和D-N-乙酰半乳糖胺组成，经过多个硫酸化修饰于一个或多个位于C-4（形成CS-A）和/或C-6（形成CS-C）的N-乙酰半乳糖胺和/或C-2葡萄糖醛酸，使这些化合物高度地带负电。这些修饰的变化可以生成16种双糖异构体。所有3种CS化合物都是通过含有1个木糖、2个半乳糖分子和1个葡糖醛酸的四糖复合体，与核心蛋白的丝氨酸残基相连（图1）。其主链大小各不相同，可包含100个或更多的二糖重复单元。人们可以通过合成CS链的核心蛋白来生成特定的CS蛋白聚糖，诸如聚集蛋白聚糖、多能聚糖、核心蛋白聚糖和二聚糖，从而在细胞生物学、信号转导、胚胎形成、干细胞调节和分化、癌细胞增殖等方面起到至关重要的作用[4]。

DS（或CS-B）起源于5-表异构酶在CS链上的活动，这使葡萄糖醛酸表异构化生成艾杜糖醛酸。DS（CSB）和CS-A、CS-C不同，可以被2-O-硫酸化。DS和CS实质上的差异在于糖醛酸的差异（艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸）及分子链被硫酸化的程度不同。

图1　主要的葡糖胺葡聚糖（GAG）类物质的结构

考虑到组织位置的表达和生物学功能，CS-A异构体在软骨、骨和角膜中都有显著的表达，而CS-C表达在软骨、肌腱、心脏瓣膜和椎间盘的髓核中。除了骨关节和结缔组织结构上的功能外，CS还参与中枢神经系统发育、伤口愈合、感染、细胞分化和器官发生的信号通路功能。而DS主要在皮肤、真皮、心脏瓣膜和血管壁中发现。其与原胶原蛋白纤维的结合能力很强，使得DS可能在指导胶原蛋白的构成方面发挥着重要的作用，尤其是真皮层的表达浓度较高。所有这些功能似乎都来自于特定的多糖区域和多种分子（如生长因子、细胞因子、趋化因子、粘附分子和脂蛋白）的相互作用[4,5]。此外，DS还通过天然抑制剂HP辅助因子Ⅱ（HC Ⅱ）抑制X因子和凝血酶功能，发挥抗凝作用。这一通路是抗凝途径的次要通路，但却是连接基于抗凝血酶的主要通路。因此，DS的活性可能在一定条件下具有一定的临床意义。

2　硫酸肝素（HS）和肝素（HP）

HSs是一组包括HP的GAG，是由包含α-D-葡萄糖胺和糖醛酸的重复双糖单位构成的多元分散系聚合物，即90% GlcA和10% 的IdoA。硫酸肝素的特点是平均每个双糖上只有少于一个的硫酸化位点，并且主要由连接葡萄糖胺的GlcA构成（图1）。HS硫酸化的位点和HP非常类似，因此和蛋白的结合能力也类似。HS链通常比HP链要长，平均29 kDa，范围是5～50 kDa。

HP链的长度有很大的差异，平均是13 kDa，范围是3～30 kDa。HP的多元分散性和微观不均一性使得这一化合物的结构非常复杂[6]。HP在糖醛酸和葡萄糖胺中展现出了极大程度的硫酸化和异性，并成为已知的具有最多负电荷的物质。其中最常见的结构是三硫酸化二糖，包括一个位于C-2的单硫酸化的艾杜糖醛酸和双硫酸化的葡萄糖胺。约12个硫酸化二糖的结构变异，使得HP称为一个高度异质性的物质。

许多哺乳动物的HP是由结缔组织中的肥大细胞合成的，其通过增强体内丝氨酸蛋白酶抑制剂和抗凝血酶（AT）的活性，因而产生重要的抗凝/抗血栓作用。HP能催化内源性凝血通路中的丝氨酸蛋白酶的抑制作用，抑制包括Ⅸa因子、Ⅺa因子、Ⅻa因子和一些共同通路的因子，例如凝血酶和Xa因子。除了已知的抗凝血方面的活性外，HP和HS还与生长因子、细胞因子、构型素以及其他细胞生长、分化、血管形成通路中的酶和分子结合[7]。目前治疗用的HP是从猪肠粘膜中提取的，是与人内源性HP类似的提取物。

努力改良HP，在增加其抗血栓效果的同时减少其抗凝及后出血效果后，就得到了低分子肝素（LMWH）。这是一种通过化学方法或者酶解聚得到的片段化的HP，其具有更短的分子链、更小的分子量（3000～6500 Da），且硫酸化程度也更低[8]。LMWH与普通肝素（UFH）相比，具有更可控的剂量反应，作用于Ⅹ因子的作用比Ⅱ因子更强，并且减少了后出血与抗血栓效果的比率。第1代LMWH包含25%～50%的18糖或更大的分子（分子量≥6000 Da），而新一代的LMWH（第2代LMWH或ultra-LMWH）则包含更大比例的短链分子（分子量＜3000 Da）和更多的五糖结构，以便更好地结合X因子。磺达肝癸就是一种人工合成的物质，能够模拟HP的五糖核心结构。

3　SDX及其粘多糖的组成部分

作为一种高纯度的GAG，SDX使用一种专利保护的方法从猪肠粘膜中提取出来[9]。与HP不同的是，其具有2个独立的组分。这一天然混合物包含了80%硫酸艾杜糖原氨基聚糖〔IGS，是有名的快速移动HP（FMH），由于其在钡丙电泳系统中的移动速度而得名〕和20%的DS（或CS-B）。SDX主要的特点之一是其完整的化合物和片段均可以通过肠粘膜吸收[10]。由于存在2种GAG组分，SDX能够同时使AT和HP辅助因子Ⅱ（HCⅡ）的抗蛋白酶活性成为可能[11]。SDX诱导的凝血酶抑制作用是由其2种组分共同甚至可能是协同作用而产生的。

4　SDX中的快速移动肝素组分

SDX中IGS或者称为FMH部分的平均分子量约为7 kDa。SDX的这一组分性质和LMWH更接近，对凝血检测的影响更小，后出血的程度也更轻，这与UFH相比差异较大。SDX的FMH组分与UFH相比，其不同点还包括更长的半衰期和能够口服给药[10]。

5　SDX中的硫酸皮肤素组分

DS由许多不同的双糖单位组成，平均分子量为25 kDa，已经在不同的静脉血栓模型实验中被证明能抑制血栓的形成和生长。与HP不同的是，DS在动脉血栓形成的作用方面并没有很多有效的数据[12]。然而，在一个大鼠动脉血栓形成实验中，SDX中低分子量和高分子量的DS与HS的比较结果表示，DS同样可以抑制大鼠动脉血栓形成而不增加出血并发症[12]；DS还被证实可以用于预防患者术后下肢深静脉血栓形成（DVT）[13]。同时，最新证据强调了DS的一个全新的生物学功能，其可以抑制基质金属蛋白酶（MMP）。MMP是细胞外基质（ECM）重构的重要角色，这就意味着SDX有着能够保护血管因慢性静脉疾病（CVD）所致的血管壁损伤和炎症反应[14,15]。最近，人们还发现DS可能还是促进伤口愈合的辅助因子[16]。

综上，SDX中2种GAG共同存在，共同作用甚至可能有协同作用，具有抗血栓形成、内皮保护和伤口治疗的作用。

参考文献

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*通信作者：叶炜，E-mail：yewill18@126.com

文章编号：2096-0646.2016.02.01.19