磺胺对甲氧基嘧啶的合成及表征*

周石洋,陈　玲

(1. 重庆师范大学 化学学院，重庆 401331;

2.重庆市垫江第二中学，重庆　408318)



磺胺对甲氧基嘧啶的合成及表征*

周石洋1,陈玲2

(1. 重庆师范大学 化学学院，重庆 401331;

2.重庆市垫江第二中学，重庆408318)

摘要：以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶为原料，经过磺化、缩合两步合成磺胺对甲氧基嘧啶.并用IR、1H NMR和13C NMR对产物结构进行了表征.考察了乙酸酐用量、硫酸用量、回流时间对对氨基苯磺酸合成的影响；氨水用量、回流时间对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响.在最佳合成条件下，合成产率可达93.2%.结果表明，该合成方法可提高产率，具有较好的工业应用前景.

关键词：苯胺；2-氯-5-甲氧基嘧啶；磺胺对甲氧基嘧啶

磺胺药物是一种含有磺胺基团抑菌活性药的总称，它能抑制多种细菌及少数病毒的生长和繁殖，多用于防治多种病菌感染[1-3].磺胺药物具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等特点.磺胺药物中磺胺对甲氧基嘧啶应用最为广泛，对人类影响更大.磺胺对甲氧基嘧啶为微黄色或者白色结晶性粉末，能溶于乙醇、乙醚等有机物，几乎不溶于水[1-3].它主要用于治疗球虫病、泌尿道及呼吸道感染等.它还能用作抗菌剂，能阻止细菌的生长，用于防治大肠杆菌等引起的尿道感染和溶血性链球菌、肺炎球菌所引起的上呼吸道及肺部感染、皮肤软组织感染等病症.目前合成磺胺对甲氧基嘧啶主要通过乙醛经缩合、氯化、醚化，再与磺胺脒环合等步骤合成[4-9].但此方法合成的磺胺对甲氧基嘧啶产率仅为80%～85%，且副产物多不利于分离纯化[10-15].参考相应合成文献，并加以深入研究，得到一种新的合成磺胺对甲氧基嘧啶的方法.以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶为主要原料，经过磺化、缩合两步合成磺胺对甲氧基嘧啶.该方法合成简单，产率达93.2%，纯度99.7%，适用于大规模工业化生产[16-17].

1实验部分

1.1仪器与试剂

ZRD-1全自动熔点仪(天津瑞来特公司)；LC10AT高效液相色谱仪(日本岛津公司)；IR200傅立叶红外光谱仪(美国赛默飞世尔公司)；AVANCE-II 500MHz核磁共振仪(德国 Bruker 公司).

苯胺、浓硫酸、浓氨水、2-氯-5-甲氧基嘧啶、无水乙醚等试剂均为分析纯.

1.2对氨基苯磺酸的合成

将苯胺18.3 ml(约0.2 mol)和三氯化铝5 g(催化剂)加入到三颈瓶中，分别安装回流冷凝管、温度计和滴液漏斗.温度计液体头没入苯胺中，关闭滴液漏斗活塞，在滴液漏斗中先加入18.9 ml乙酸酐，反应10 min，再加入13.1 ml浓硫酸(质量分数为98.3%，约0.24 mol).滴加完毕后关闭活塞，在石棉网上加热，在120 ℃反应温度下回流数分钟.待反应完成后，将反应物冷却至60 ℃后倒入装有冷水的烧杯中，用玻璃杯快速搅拌.此时会有白色结晶体洗出.在常温条件下抽滤产物，将所得到的过滤物用20 ml冰水洗涤三次，将粗产物烘干，保留约33.7 g 粗产物.将粗产物加入沸水中，冷却重结晶，干燥.将重结晶后的母液经浓缩、结晶、过滤、洗涤、干燥、合并等步骤，得到纯对氨基苯磺酸33.2 g，产率95.8%(GC)，mp 287 ℃～289 ℃(文献参考值285 ℃～287 ℃[2]),纯度99.6%.IR(KBr，ν/cm-1)：3424(-NH2)，3045(苯环中的=C-H)，1632(苯环中的C=C)，1211，1017(S=O)，635(S-OH)；1H NMR(CDCl3)，δ：7.69(d, 2H)，7.26(d, 2H),7.21(s, 3H)；13C NMR(CD3OD)，δ：146.95,132.40,126.90,122.25.

1.3磺胺对甲氧基嘧啶的合成

将154 ml浓氨水(5 mol/L)加入到三颈瓶中，在小心依次加入33.2 g对氨基苯磺酸和27.7 g的2-氯-5-甲氧基嘧啶，轻轻摇动使其溶解，分别安装回流冷凝管、温度计和搅拌器.在石棉网上加热，然后逐渐升高温度，在100 ℃反应温度下回流数小时.反应完成后，将反应液迅速倒入盛有冷水的烧杯中，并用玻璃棒快速搅拌，此时，有白色(或略带微黄色)结晶体析出.在常温条件下抽滤产物，将所得的过滤物用20 ml冰水洗涤3次，将粗产物烘干，保留约53.0 g 粗产物.粗产物溶入50 ml无水乙醚溶液中，蒸发干燥，收集产物，得到纯磺胺对甲氧基嘧啶52.3 g，产率97.3%(GC)，mp 209 ℃～211 ℃(文献参考值210 ℃～213 ℃[2]),纯度99.7%.IR(KBr，ν/cm-1)：3465(-NH2)，3231(-NH-)，3094(苯环中的=C-H)，3071(嘧啶环中的=C-H)，2860(-CH3)，1630(苯环中的C=C)，1570(C=N)，1502(嘧啶环中的C=C)，1275(-O-)，1040(S=O)，609(S-N)；1H NMR(CDCl3)，δ：11.04(s, 1H)，,8.28(d, 2H),7.61(d, 2H), 6.58(d, 2H), 6.00(s, 2H),3.44(s，3H)；13C NMR(CD3OD)，δ：152.75,151.40,149.35,144.50,129.52,112.21,56.30

2结果与讨论

2．1对氨基苯磺酸合成

2.1.1乙酸酐用量对对氨基苯磺酸合成的影响

乙酸酐在三氯化铝的催化作用下与苯胺发生反应，生成乙酰苯胺，主要是为了保护氨基，以便磺化反应时生成对位产物.实验中选取乙酸酐和苯胺的摩尔比分别为1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0进行实验，其他反应条件不变.则乙酸酐用量对对氨基苯磺酸合成的影响见表 1 .

由表1可以看出，随着乙酸酐用量的增加其合成产率增，当乙酸酐和苯胺摩尔比为1.2∶1.0后，其合成产率几乎不增长.为了尽可能降低合成成本，提高经济效应，其乙酸酐不能浪费，控制在摩尔比为1.2∶1.0即可.

表1　乙酸酐用量对对氨基苯磺酸合成的影响

2.1.2硫酸用量对对氨基苯磺酸合成的影响

浓硫酸乙酰苯胺反应生成对位产物，它的用量既关系到对位产物的合成，也关系到乙酰基的解离，且最终关系到对氨基苯磺酸的合成.在实验中选取了硫酸和苯胺的摩尔比分别为1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0进行实验，其他反应条件不变.其硫酸用量对对氨基苯磺酸合成的影响见表 2 .

表2　硫酸用量对对氨基苯磺酸合成的影响

由表2可以看出，当硫酸用量增加，对氨基苯磺酸产率随着增加.对硫酸和苯胺的摩尔比为1.2∶1.0时，其产率达到最大值，随之产率便下降.这主要因为硫酸用量过低时不利于生成对位产物；酸性环境有利于乙酰基的离去，但用量过多时却不利于乙酰基的离去，因此在反应过程中控制其比例为1.2∶1.0即可.

2.1.3回流时间对对氨基苯磺酸合成的影响

考察回流时间对对氨基苯磺酸合成的影响时，选取了10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min等系列回流时间进行研究，其他反应条件不变，则回流时间对对氨基苯磺酸合成的影响见图 1.

图1　回流时间对3,4-二羟基苯甲酸合成的影响

由图1可以看出，随着回流时间延长，其产率不断增加.当回流时间进行到40 min后，产率开始不断下降.这是因为随着回流时间延长，有利于反应物能够充分进行，但时间不断后延，会出现一系列副反应，如会生成临位产物或者不利于乙酰基的离去等等，从而导致产率下降.因此控制回流时间在40 min时产率达到最大值.

2.2磺胺对甲氧基嘧啶合成

2.2.1氨水用量对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响

氨水用量关系到磺胺对甲氧基嘧啶合成反应的产率，在实验中选取了氨水和对氨基苯磺酸的摩尔比分别为：1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1进行实验，其他反应条件不变得到氨水用量对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响，结果见表 3.

表3　氨用量对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响

由表 3可见，随着氨水用量的增加磺胺对甲氧基嘧啶合成产率不断提升，但n(NH3)∶n(对氨基苯磺酸)=4∶1时，其产率达到最高，再继续增加氨水的用量时，磺胺对甲氧基嘧啶的产率不在增加，基本上保持一致.因此，考虑合成成本等因素，控制氨水用量为4∶1即可.

2.2.2回流时间对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响

考察回流时间对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响时，选取了1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h等系列回流时间进行研究，其他反应条件不变，其回流时间对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响见图 2.

图2　回流时间对磺胺对甲氧基嘧啶合成的影响

由图2可以看出，随着回流时间延长，其产率不断增加.当回流时间进行到4 h后，产率开始不断下降.这是因为随着回流时间延长，有利于产物生成，但时间不断后延，会出现一系列副反应.因此控制回流时间在4h时产率达到最大值.

2.3对氨基苯磺酸和磺胺对甲氧基嘧啶的红外光谱分析

用IR200傅立叶红外光谱仪，通过KBr压片法对中间产物和目标产物进行红外光谱表征.其中间产物对氨基苯磺酸在500～4000 cm-1区间的红外光谱图如图 3所示；目标产物磺胺对甲氧基嘧啶在500～4000 cm-1区间的红外光谱图如图4所示.

由图3可知，中间产物在3424 cm-1处的吸收峰是氨基-NH2的特性吸收峰；3045 cm-1处吸收峰是苯环中的氢=C-H的特征吸收峰，此处表明中间产物里有苯环结构的存在；1632 cm-1处吸收峰是苯环C=C的特性吸收峰；1211 cm-1、1017 cm-1处吸收峰是磺基中S=O的特征吸收峰；635 cm-1处吸收峰是磺基中S-OH的特征吸收峰.中间产物的红外光谱表征结果与对氨基苯磺酸.

由图4可知，目标产物在3465 cm-1处的吸收峰是氨基中-NH2的特征吸收峰；3231 cm-1处的吸收峰是亚氨基-NH-的特征吸收峰；3094 cm-1处的吸收峰是苯环中的氢=C-H，同样也能表明目标产物中有苯环结构的存在；3071 cm-1处的吸收峰是嘧啶环中=C-H的特征吸收峰；2860 cm-1处的吸收峰是甲基-CH3的特征吸收峰；1630 cm-1处的吸收峰是苯环C=C的特征吸收峰；1570 cm-1处吸收峰是嘧啶环中C=N的特征吸收峰；1502 cm-1处的吸收峰是嘧啶环中C=C的特征吸收峰；1275 cm-1处的吸收峰是醚键-O-的特征吸收峰；1040 cm-1处的吸收峰是磺基中S=O的特征吸收峰；609 cm-1处的吸收峰是磺胺中S-N的特征吸收峰.目标产物的红外光谱表征结果与磺胺对甲氧基嘧啶结构一致.

图3　对氨基苯磺酸的红外光谱

图4　磺胺对甲氧基嘧啶的红外光谱

3结论

以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶为主要原料，经过磺化、缩合两步合成磺胺对甲氧基嘧啶.并用IR、1H NMR和13C NMR对产物结构进行了表征，基本确定产物结构.磺化最佳条件为：乙酸酐和苯胺摩尔比为1.2∶1.0、硫酸和苯胺摩尔比为1.2∶1.0、回流时间为40 min；缩合最佳条件为：氨水和对氨基苯磺酸摩尔比为4∶1、回流时间为4 h.该合成方法提高了产率，降低了成本，适用于大规模工业化生产.

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[责任编辑黄招扬]

[责任校对苏琴]

Synthesis and Characterization of Sulfameter

ZHOU Shi-yang1,CHENG Ling2

(1.CollegeofChemisity，ChongqingNormalUniversity，Chongqing401331，China；2.ChongqingCity,thesecondmiddleschoolofDianjiang,Chongqing408318,China)

Abstract:With Aniline and 2-Chloro-5-MethoxypyriMidine as raw material, through sulfonation，condensation, the target compound Sulfameter was synthesized and characterized by IR,1H NMR and13C NMR.. The effects of acetic anhydride, sulfuric acid, refluxing time of sulfanilic acid synthesis; effect of ammonia amount, reflux time of sulfonamides methoxy pyrimidine synthesis. In the optimum synthetic conditions, sulfa methoxy pyrimidine synthesis yield up to 93.2%. The results show that, this method can increase yield, has good prospects for industrial applications.

Key Words:Aniline;2-Chloro-5-Methoxypyrimidine;Sulfameter

中图分类号：O625.75+6

文献标识码：A

文章编号：1673-8462(2016)01-0074-04

作者简介：周石洋(1986-)，湖南怀化人，重庆师范大学化学学院硕士研究生，化学技师，主要研究：药物合成.

收稿日期：2015-06-08.