紫杉醇及其衍生物在局部进展期乳腺癌新辅助化疗中的临床疗效分析

邓江波　罗伙英　吴家宝

【摘要】 目的：分析紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇联合吡柔比星和环磷酰胺方案在局部进展期乳腺癌的新辅助化疗中的临床疗效和毒副反应。方法：选取2011年1月-2013年12月本院乳腺外科共分组完成新辅助化疗的73例进展期乳腺癌患者（ⅡB～ⅢC期），将其随机分为两组：紫杉醇组29例，多西紫杉醇组44例，均联合吡柔比星和环磷酰胺进行化疗；两组新辅助化疗均以21 d为一疗程，共完成4～6个疗程。观察比较两组患者的化疗疗效及毒副反应。结果：经化疗后，多西紫杉醇组的完全缓解率40.91%明显高于紫杉醇组的17.24%，总有效率93.18%明显高于紫杉醇组的72.41%，差异均有统计学意义（P<0.05）。多西紫杉醇组和紫杉醇组的病理完全缓解率分别为31.82%和31.03%，差异无统计学意义（P>0.05）。多西紫杉醇组中骨髓抑制和恶心呕吐症状发生率明显高于紫杉醇组，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组其他毒副反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：多西紫杉醇联合吡柔比星和环磷酰胺针对局部进展期乳腺癌的新辅助化疗的临床疗效比紫杉醇更显著，然而骨髓抑制和恶心呕吐副反应明显，但均可预防控制。

【关键词】 多西紫杉醇； 紫杉醇； 进展期乳腺癌； 临床疗效； 毒副反应

Clinical Curative Effect Analysis of Paclitaxel and Its Derivative in Locally Advanced Breast Cancer Patients with Neoadjuvant Chemotherapy/DENG Jiang-bo，LUO Huo-ying，WU Jia-bao.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：055-058

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical efficacy and toxicity of Paclitaxel and its derivative（Docetaxel） combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide in locally advanced breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy.Method：A total of 73 patients with locally advanced breast cancer（ⅡB-ⅢC） who completed the new adjuvant chemotherapy admitted to breast surgery in our hospital were selected and divided into the Paclitaxel group for 29 cases and the Docetaxel group for 44 cases.The two groups were combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide for chemotherapy.Neoadjuvant chemotherapy had four-six cycles，21 days for a course of treatment.The clinical efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy between the two groups were observed and compared.Result：After chemotherapy，the clinical complete remission rate and total effective rate of Docetaxel group were 40.91% and 93.18%，which were significantly higher than 17.24% and 72.41% of the Paclitaxel group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Otherwise，the pathological complete remission rates of Docetaxel group and Paclitaxel group were 31.82% and 31.03% respectively，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The incidence rates of bone marrow suppression and nausea and vomiting in Docetaxel group were significantly higher than those in the Paclitaxel group，the differences were statistically significant（P<0.05），but there were no statistically significant differences in other toxic side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Docetaxel combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide in locally advanced breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy is significantly better than Paclitaxel，but the bone marrow suppression and nausea and vomiting of toxicity are obvious，can be prevented and controlled.

【Key words】 Docetaxel； Paclitaxel； Locally advanced breast cancer； Clinical efficacy； Toxic side effects

First-authors address：The Peoples Hospital of Yingde City，Yingde 513000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.016

当前，乳腺癌已成为危及女性生命的常见恶性肿瘤之一，治疗方向明确，其中的新辅助化疗是针对局部相对进展期患者在手术之前所进行的全身性辅助化疗，目的在于肿瘤降期，有利于手术的根治性，当前已成为乳腺癌综合治疗的重要步骤[1-4]。紫杉类及其衍生物为主的新辅助化疗方案临床已广泛应用，最新研究认为，多西紫杉醇半衰期长，可在细胞内长时间储留，因此，它对肿瘤的干扰作用是同类紫杉醇的2倍[5]。但是，局部进展期的乳腺癌患者在使用多西紫杉醇和紫杉醇行新辅助化疗时的有效性和毒性是否存在差异，需要进行更多的研究[6]。本文前瞻性随机纳入73例完成新辅助化疗的局部进展期乳腺癌患者进行分组研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年12月本院乳腺外科共分组完成新辅助化疗的73例进展期乳腺癌患者（ⅡB～ⅢC期）。纳入标准：年龄30～65岁、

明确病理诊断为乳腺癌、影像学资料及活检临床病理临床分期ⅡB～ⅢC期（T：最大径>5 cm或N：区域淋巴结转移；M：不伴远处转移）、无其他恶性肿瘤史或合并其他肿瘤、无化疗禁忌证、PS（体力状况评分）状态≤2分。入院后由护士将所有患者随机分为两组：多西紫杉醇组44例，平均年龄（48±10）岁；紫杉醇组29例，平均年龄

（47±9）岁。其中浸润性导管癌58例，浸润性小叶癌15例；辅助检查提示腋窝淋巴结转移1～3枚者50例，4～9枚者17例，10枚以上者6例。所有患者中有糖尿病史者8例，合并冠心病者12例，合并高血压病11例。两组患者的年龄及肿瘤大小等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 多西紫杉醇组采用多西紫杉醇75 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2的化疗方案，紫杉醇组采用紫杉醇175 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2的化疗方案。按照化疗方案，21 d为一疗程，要求患者术前完成4～6个疗程化疗。化疗前指征：白细胞计数≥4×109/L或中性粒细胞数≥2000/mm3，血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）≤1.25倍正常值。化疗前复查血常规、肝肾功能及心电图检查，化疗过程定期复查血常规，必要时2～3次/d，表现为重度骨髓抑制者应用人粒细胞集落刺激因子进行升白治疗；常规化疗前及化疗后给予辅助止吐药物；化疗后常规给予保肝药物治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者的有效率、毒副反应，每3个月到半年通过彩超或CT检查评估，评估内容包括无病生存期、总生存期等。

1.3.1 化疗疗效评估 如鲍朝辉[7]所述，化疗前、后由指定专人进行临床触诊、化疗前后由专人专机进行彩超检测、专人专机进行钼钯检查。同时检查原发灶和腋窝淋巴结转移灶。所有患者均完成化疗并接受手术，手术后大体标本及淋巴结转移灶再次行病理学诊断。评估依据“国际抗癌联盟（UICC）”实体瘤疗效评定标准，分4级：完全缓解：化疗后临床体检肿瘤病灶完全消失；部分缓解：化疗后肿瘤原发病灶双径乘积减少50%以上；疾病稳定：化疗后肿瘤大小减少不超过50%或增加少于25%，并无新病灶出现；疾病进展：肿瘤大小增加25%以上或在局部或远处出现新的病灶。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。病理完全缓解特指化疗后手术切除标本中无肿瘤病灶残留或仅残留原位癌组织。

1.4 毒副反应评估 每次化疗前后对疗程毒副反应进行评估，包括消化道反应、血液系统毒性反应、脱发、神经系统表现、肝肾功能改变、心脏功能受损等，按照WHO常见抗癌药物毒副反应分级标准进行分级，两两比较评估。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新辅助化疗疗效比较 经化疗后，多西紫杉醇组的完全缓解率40.91%明显高于紫杉醇组的17.24%，总有效率93.18%明显高于紫杉醇组的72.41%，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者病理完全缓解率比较差异无统计学意义（P>0.05），而多西紫杉醇组化疗前有35枚区域淋巴结阳性，紫杉醇组有29枚区域淋巴结阳性，经化疗后区域淋巴结病理转阴性率，多西紫杉醇组共有17例转阴，紫杉醇组7例转阴，分别为38.64%和24.14%，差异无统计学意义（P=0.197），见表1。

2.2 两组新辅助化疗毒副反应比较 两组最终均能耐受化疗，并完成手术，无因不良毒副反应而退出者。在所有的不良反应中，主要包括骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、肝功能改变、肾功能改变、腹泻、便秘、口腔溃疡。结果显示，多西紫杉醇组中骨髓抑制和恶心呕吐症状发生率均明显高于紫杉醇组，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中，骨髓抑制主要表现为白细胞降低和血小板减少，均表现为3度以上血液系统毒性反应，恶心呕吐症状在多西紫杉醇组中表现明显，多数必须在化疗前给予止呕预防性处理，而紫杉醇组相对优于前者。两组脱发、肝肾功能损伤、腹泻、便秘和口腔溃疡等其他毒副反应发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

3 讨论

当前，晚期乳腺癌的术前新辅助化疗已经在国际上得到通用并列为标准化疗方案，已成为综合治疗的重要组成部分[8]。研究认为，部分患者术后生存率与新辅助化疗疗效有关，反应较好，并且能达到完全缓解的术后生存率同比增高[9]。有学者开展动物实验和临床试验，认为术前对局部晚期乳腺癌行新辅助药物化疗能有效控制肿瘤播散，杀灭临床病灶，并有效改善术后生存率[10-11]。

相对而言，多西紫杉醇和紫杉醇已成为治疗乳腺癌的最小有效化疗药物之一。以往常规使用蒽环类药物化疗[12]，多表现出耐药，尤其对于晚期或复发转移乳腺癌，紫杉醇类药物的出现，显示出了明显的治疗效果，当前并没有完整的理论及临床试验证明两者中谁的药效更强，因此得到学术界的强烈关注。TAX 311Ⅲ期临床试验结果研究显示，部分晚期或复发的乳腺癌或已使用过蒽环类药物化疗的患者中，再次术前使用泰索帝，中位总生存时间为15.4个月，而紫杉醇组的中位总生存时间12.7个月，较前者相比差异具有统计学意义，另一项检测指标疾病进展时间，前者明显超过紫杉醇组（P<0.01），差异同样具有统计学意义，而临床有效性评价显示，在肿块缩小的患者中，泰索帝组占比37%，而紫杉醇组为26%，前者同样较后者高，差异有统计学意义（P<0.05），结果显示泰索帝在晚期乳腺癌治疗中具有明显临床疗效[13]。

然而，多西紫杉醇和紫杉醇用于局部进展期或晚期乳腺癌新辅助化疗的对照研究并未见临床研究报道。本研究显示，多西紫杉醇组的临床总有效率为93.18%（41/44），这与王芬[14]所述结果基本一致，而紫杉醇组为72.41%（21/29），前者明显高于后者，且多西紫杉醇组的完全缓解率40.91%明显高于紫杉醇组的17.24%，差异均有统计学意义（P<0.05）。而两组病理完全缓解率比较差异无统计学意义（P>0.05）。分析其原因，病理完全缓解与临床缓解概念上不同，临床上认为有效缓解的可能仍存在病理上的癌性浸润，而病理完全缓解除了化疗以外，肿瘤大小淋巴结阳性均可影响病理完全缓解率。此外，化疗后区域淋巴结病理转阴性情况，多西紫杉醇组共有17例转阴，紫杉醇组7例转阴，从结果分析，差异无统计学意义，表明两者在淋巴结转移的乳腺癌化疗转阴率大致相同。同时，毒副反应结果显示，多西紫杉醇组中骨髓抑制和消化道反应的恶心呕吐症状发生率明显高于紫杉醇组，差异均有统计学意义（P<0.05），其中，骨髓抑制主要表现为白细胞降低和血小板减少，均表现为3度以上血液系统毒性反应。恶心呕吐症状在多西紫杉醇组中表现明显，多数必须在化疗前给予止呕预防性处理，而紫杉醇组相对优于前者。其他毒副反应包括脱发、肝肾功能损伤、腹泻、便秘和口腔溃疡症状发生率相比，两者比较差异均无统计学意义（P>0.05）。分析原因，可能与药理作用有关，紫杉醇为抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。而多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性强，作用机制与紫杉醇相同，但是稳定微管作用比紫杉醇大2倍。

综上所述，在局部进展期乳腺癌的新辅助化疗方法中，多西紫杉醇的使用给化疗方案多出了不同的选择，本研究结果显示，多西紫杉醇的临床有效缓解率明显高于紫杉醇。虽然它的毒副反应在骨髓抑制和消化道恶心呕吐症状上多于后者，但经对症治疗后均可耐受化疗并完成手术，同时可通过输液港等输液方式减少化疗毒副反应[15]，其他毒副反应并未见明显增高表现。但是，由于当前完整例数不足，术后随访不全，下一步应密切随访观察，在无病生存期、总生存期和无进展生存期上得到随访资料，将进一步帮助笔者了解该方案用于乳腺癌患者新辅助化疗的长期疗效。

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（收稿日期：2015-08-04）（本文编辑：欧丽）