中西医结合联合灌肠疗法治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的临床研究

刘玉　张正国　钱志平　张宇一　朱慧　王介非

201508　上海市公共卫生临床中心重症肝病&ICU科



中西医结合联合灌肠疗法治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的临床研究

刘玉张正国钱志平张宇一朱慧王介非

201508上海市公共卫生临床中心重症肝病&ICU科

【摘要】目的观察中药口服联合大黄乌梅合剂高位保留灌肠结合西医常规疗法治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭的临床疗效。方法将50例乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者随机分为试验组(25例)和对照组(25例)，对照组给予西医常规治疗，试验组除西医常规治疗外，同时给予大黄乌梅合剂高位保留灌肠(4周)和中药辨证治疗(8周)；观察临床疗效，治疗前、治疗4周、治疗8周的肝功能、凝血功能、NH3以及治疗期和随访期病毒载量的变化情况。结果试验组总有效率为52%，对照组为40%，组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗4周后ALT、TBil、PT、PAT差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，治疗8周后ALT、TBil、Alb、PT、PAT差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，随访48周HBV DNA阴转、病毒耐药复发两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论中西医结合联合灌肠疗法治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭临床疗效良好，远期HBV DNA病毒阴转率高，复发率低。

【关键词】肝功能衰竭；灌肠；中西医结合疗法；HBV DNA转阴

肝功能衰竭是各种肝脏疾病死亡的重要原因，严重威胁患者的生命，病死率高达50%～80%[1]。在我国，引起肝功能衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒(HBV)，其中发生在慢性肝病基础上的慢加急性肝功能衰竭尤为多见[2-3]。临床实践证明，中医药治疗肝功能衰竭有确切疗效，而中药灌肠治疗具有独特的优势。我科在西医常规治疗基础上，采用中药辨证联合大黄乌梅合剂高位保留灌肠治疗乙型肝炎相关慢加急性肝功能衰竭，取得较好疗效，现报道如下。

资料和方法

一、病例选择

(一)纳入标准 符合慢加急性肝功能衰竭诊断标准[2]；有慢性乙型肝炎或代偿期乙型肝炎后肝硬化基础且HBV DNA阳性；自愿入组并签署知情同意书。

(二)排除标准 急性肝功能衰竭和亚急性肝功能衰竭患者；其他病因如自身免疫性、药物性、酒精性、中毒性、寄生虫性肝病导致的慢性肝功能衰竭患者；妊娠或哺乳期妇女；原发性肝癌患者；合并其他严重的全身疾病和精神病者；合并其他病毒感染如抗HAV IgM、抗HCV、抗HDV、抗HEV以及抗HIV阳性者；近3个月内曾参加其他临床试验者；不愿合作者；入院即合并Ⅲ期以上肝性脑病、脑水肿、严重感染、肝肾综合征、消化道大出血等致死性并发症患者。

二、一般资料

50例观察对象均为2012年8月至2014年8月我院肝科住院患者，随机分为试验组和对照组各25例。两组性别、年龄、病情分期等基线资料差异均无统计学意义(P> 0.05)(表1)，具有可比性。

三、治疗方法

对照组给予西医常规，治疗包括基础治疗和对症支持治疗。基础治疗：复方甘草酸苷注射液静脉滴注，150 mg/次，1次/d；注射用还原型谷胱甘肽静脉滴注，1.8 g/次，1次/d；促肝细胞生长素静脉滴注，150 mg/次，1次/d。对症支持治疗：积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆；纠正水电解质及酸碱平衡紊乱；予核苷类抗病毒药物抗病毒治疗。共治疗8周。试验组在上述西医常规治疗的基础上加用中医辩证治疗。分型：①湿热瘀黄证，予凉血解毒化瘀方加减，水煎服，2次/d；②气虚瘀黄证，予益气解毒化瘀方加减，水煎服，2次/d。辩证加减方法：高度腹胀者，加莱菔子30 g，沉香6 g；食欲不振者，加鸡内金20 g或焦三仙各10 g；恶心呕吐者，加陈皮15 g，姜半夏10～15 g或竹茹15 g；腹泻便溏者，加炒薏苡仁30 g，猪苓20 g；口干、口苦、胁痛者，加郁金20 g，川楝子10 g；痰湿重，舌苔腻者，加陈皮15 g，砂仁12 g；皮肤瘙痒者，加牡丹皮20 g，秦艽20 g；失眠者，加酸枣仁20～30 g、合欢花20 g；鼻齿衄血或肌肤瘀斑者，加紫草30 g，白茅根15～30 g；五心烦热或手足心热者，加女贞子20 g，旱莲草30 g。中药口服7～8周。中药保留灌肠：采用IMS-100A Plus结肠途径治疗系统，以0.9% NaCl溶液5 000 mL结肠灌洗，其后将大黄乌梅合剂(生大黄30 g，乌梅30 g，水煎取汁100 mL)高位保留灌肠。每日1次，共治疗4周。

表1

四、观察方法

两组患者入院后行常规检查，于治疗前、治疗4周、治疗8周检测肝功能(包括ALT、AST、TBil和Alb等)、凝血功能[凝血时间(PT)和凝血酶原活动度(PTA)]和血氨(NH3)、HBsAg和HBV DNA，并随访24周和48周的HBsAg和HBV DNA，观察临床症状和体征变化。

五、疗效标准

参照国家“十二五”重大科技专项《慢加急性肝功能衰竭中西医结合治疗方案优化研究》的疗效标准拟定。临床治愈：症状体征基本消失或明显消失，肝功能正常，或轻微异常(TBil≤34 μmol/L，PTA≥55%，ALT≤55 IU/L)；有效：症状有所改善，肝功能有所好转(TBil较原水平下降25%以上，ALT、AST较最高检测值下降25%以上)，或PTA较原水平提高25%以上，且稳定在2周以上，无明显波动者；无效：治疗结束后患者症状无改善，TBil、PTA无恢复甚至加重，或患者病情继续恶化，包括自动出院者；死亡：经治疗无效死亡者。

六、统计学方法

计量资料用t检验和非参数检验，等级资料用Ridit分析；率的比较用χ2检验。

结果

一、临床疗效比较

治疗8周时，试验组总有效率为52%，对照组为40%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。试验组病死率为12%，对照组病死率36%，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2　两组临床疗效比较(例)

二、肝功能变化情况

试验组治疗前后组内比较，ALT、TBil、Alb差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；对照组治疗前后组内比较，差异无统计学意义。组间比较，治疗4周ALT和TBil较治疗前差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，治疗8周ALT、TBil、Alb较治疗前差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

三、凝血功能及NH3变化情况

试验组治疗4周和8周PT、PTA均较治疗前差异有统计学意义(P<0.01)；治疗8周与治疗4周比较，PTA差异有统计学意义(P<0.01)。对照组治疗4周和8周较治疗前差异均无统计学意义(P> 0.05)。试验组治疗4周、8周PT、PTA均较对照组同期差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。治疗前后NH3组内和组间差异均无统计学意义(见表4)。

表3　两组肝功能变化情况比较(±s)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组同期比较，#P<0.05，##P<0.01。下同。

表4　两组凝血功能及HMGB1变化情况比较(±s)

四、治疗期和随访期病毒载量变化情况

治疗期两组HBsAg和HBV DNA均有不同程度的下降，但差异无统计学意义，随访48周HBV DNA阴转、病毒耐药复发两组差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表5　两组HBsAg(±s)、HBV DNA阴转(例)及

讨论

肝功能衰竭的发病机制十分复杂，目前多数学者[4]认为乙型肝炎相关性肝功能衰竭的发生机制以HBV感染引起的肝细胞免疫病理损伤及T淋巴细胞毒性反应为主，而HBsAg在肝细胞内的过度表达亦可造成细胞退变和坏死，HBV的基因变异与基因型均与肝功能衰竭发病密切相关，故抑制HBV诱导的肝脏炎症和坏死是乙型肝炎相关性肝功能衰竭治疗关键。研究表明[5,6]，在肝功能衰竭患者中给予核苷(酸) 类药物抗病毒治疗，可有效降低病毒载量，改善患者近期预后。

肝功能衰竭属于中医学“五衰”之一，应列入急黄、瘟黄、疫黄、血证、臌胀等证。病因主要为疫毒、湿热、痰火所致。湿热疫毒壅盛，熏蒸肝胆，胆汁外溢，初起黄色鲜明，后期黄色晦暗。另外，平素气血两虚，正气不足，难以御邪外出，以致邪气迅速进入血分，肝胆瘀滞，胆液暴泻而发。治疗当清热退黄、解毒、化瘀的同时，止血、通腑、开窍并举。本研究根据中医理论辨证施治。凉血解毒化瘀方(赤芍60～150 g，茵陈30～90 g，栀子9～12 g，白花蛇舌草20～30 g，丹参30 g，炒白术30 g，茜草30～45 g，豨莶草30～45 g ，白芨15 g)，赤芍为君，茵陈为臣，主奏“清法”，化瘀解毒，泻热退黄；益气解毒化瘀方[炙黄芪30 g，太子参15 g，茵陈30～60 g，虎杖15～30 g，丹参30 g，炙附子(附片、附块)10～15 g，白术30 g，茜草30～45 g，豨莶草30～45 g，鸡内金20 g]，炙黄芪补气为君，虎杖加丹参解毒化瘀为臣，“温法”兼“消法”共用，扶正祛邪并举。灌肠采用大黄乌梅合剂。大黄可泻下清热、凉血逐瘀，对肠道细菌繁殖有较好的预防作用，并可减少氨的生成。乌梅能敛能补，可预防大黄泻下过度，取其酸柔之性，减少毒素的吸收，二味并用，共奏清肠、治黄、凉血、开窍之功。大黄可清除 LPS，减少炎症因子的释放[7,8]，调节肠道菌群[9]，促进抗生素肽的释放[10]。乌梅可酸化肠道，降低血氨，减少内毒素吸收[11]。

本研究结果显示试验组总有效率为52%，对照组为40%，组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗 4 周后 ALT、TBil、PT、PTA差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01) ，治疗 8 周后 ALT、TBil、Alb、PT、PTA差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，随访48周HBV DNA阴转、病毒耐药复发两组差异有统计学意义(P<0.05)。表明中西医结合联合灌肠疗法治疗乙型肝炎相关慢加急性肝功能衰竭临床疗效优于西药对照组，可有效改善生化指标、凝血机制，降低病死率，远期HBV DNA病毒阴转率高，复发率低，远期预后良好。因此只要契合病机，辨证适当，中西医结合联合灌肠疗法治疗肝功能衰竭具有广阔的发展前景，值得临床推广，广大医务工作者有必要继续探索中西医结合优化治疗方案。

参考文献

1 Van de Kerkhove MP, Hoekstra R, Chamuleau RA, et al. Clinical application of bioartificial liver support systems. Ann Surg, 2004, 240: 216-230.

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3 巨立中，聂庆平，吕丽，等.慢加急性肝功能衰竭与慢性肝功能衰竭临床特点分析.肝脏，2009，14:468-469.

4 叶一农，高志良.乙型肝炎肝功能衰竭发生机制中的三重打击.传染病信息，2009，22: 276-279．

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6 Yu JW，Sun LJ,Zhao YH，et al. The study of efficacy of lamivudine in patients with severe acute hepatitis B.Dig Dis Sci,2010,55: 775-783.

7 钟炳图.大黄对急性重型肝炎患者血清TNF、IL-1 及 IL-6 的影响.浙江中西医结合杂志，2006，16: 97-98.

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9 陈德昌，马丽琼，刘绍泽.大黄对脓毒症大鼠肠道细菌及其移位的影响.中国危重病急救医学，2009，21 : 17-20.

10闫兆平，陈晓理，张正，等.大黄与小鼠小肠抗生素肽表达变化的相关性研究.中国中西医结合杂志，2011，31 :946-950.

11廖树琪，毛德文.大黄煎剂保留灌肠治疗重型肝炎40例总结.湖南中医杂志，2002，18: 9-10.

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-10-13)

通信作者：王介非，Email：wjf_sm@126.com

基金项目：国家“十二五”科技重大专项(2012ZX10005-005)

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