Rotor综合征1例

610083　成都　成都军区总医院消化内科(汤善宏，曾维政，曾建梅，吴晓玲，王钊，蒋明德)；病理科(陈易华)



·病例报道·

Rotor综合征1例

汤善宏曾维政曾建梅陈易华吴晓玲王钊蒋明德

610083成都成都军区总医院消化内科(汤善宏，曾维政，曾建梅，吴晓玲，王钊，蒋明德)；病理科(陈易华)

患者，女，39岁，因“反复皮肤巩膜黄染37年，复发1周”入院。患者于37年前(2岁时)无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，无腹胀、腹痛、恶心、呕吐，无心慌、气急、纳差、乏力，无寒战、高热等不适。检查发现黄疸指数高(具体数值不详)，院外保肝治疗效果不佳，反复求治，先后就诊于多家医院均未明确病因，黄疸持续存在。近1周患者皮肤巩膜黄染加重，2013年1月18日外院查肝生化指标：总胆红素 97 μmol/L，直接胆红素72 μmol/L，转氨酶正常；腹部B超示：肝胆胰脾未见明显异常。患者自患病以来精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，尿黄。入院后查血常规示：白细胞计数5.8×109/L、血红蛋白浓度121 g/L；电解质：钾3.42 mmol/L。肝功：白蛋白38.1 g/L、总胆红素83.2 μmol/L、直接胆红素55.5 μmol/L、间接胆红素27.7 μmol/L、谷丙转氨酶15.6 IU/L、谷草转氨酶15.4 IU/L、γ谷氨酰转肽酶11.6 IU/L；乙型肝炎血清标记物：乙型肝炎表面抗体阳性、乙型肝炎核心抗体阳性，甲、丙、戊型肝炎抗体及自身免疫性肝炎抗体均阴性；凝血功能四项正常。尿常规：胆红素1+。肝穿活检示：肝小叶结构基本正常，肝细胞浊肿，窦周少许单个核细胞浸润，汇管区无界面炎症，未见纤维间隔形成(图1)。诊断意见：考虑Rotor综合征。

图1肝穿刺活检HE染色肝小叶结构基本正常，肝细胞浊肿， 窦周少许单个核细胞浸润，汇管区无界面炎症，未见纤维间隔形成。

讨论胆红素是血红素的分解产物，与血清蛋白结合转运至肝脏后，通过生化反应(主要是糖醛酸化)转化形成结合胆红素(即直接胆红素)，少部分通过肝细胞弥散进入血液循环，绝大部分经毛细胆管排出。其中的任何一个过程出现问题，会导致高胆红素血症。临床上最常见的原因是肝细胞功能受损，也有少数原因不明。这些原因不明的高胆红素血症往往是遗传性高胆红素血症(体质性黄疸)，该类疾病由于遗传胆红素代谢相关基因缺陷，导致无法正常将间接胆红素转换为直接胆红素，并将其排泄至毛细胆管中，致使高胆红素血症的一类临床综合征。根据血清中高胆红素类型，可分为两类：以间接胆红素增高为主的遗传性高胆红素血症主要包括Gilbert 综合征和 Crigler- Najjar 综合征，该类为先天性葡萄糖醛酸转移酶功能缺陷或缺乏，使肝脏对间接胆红素转换功能障碍致高间接胆红素血症；另一类是由于肝脏对已经转化的直接胆红素排泄障碍，致血清直接与间接混合性胆红素升高(以直接胆红素升高为主)，包括Dubin -Johnson 综合征和Rotor 综合征[1]。其中临床上较常见的为Gilbert 综合征，我科前期研究报道了肝穿刺活检诊断为Gilbert 综合征患者资料[2]。 Crigler-Najjar 综合征为一种严重的先天性间接胆红素升高症，一般为出生后即出现严重的高胆红素血症，肝活检可见毛细胆管淤积，肝脏颜色及结果基本正常，肝细胞正常，无纤维化，患儿需要肝移植才能长期存活[3]。

Dubin -Johnson 综合征于1954年被首次报道为一类慢性的非溶血性高直接胆红素血症[4,5]， 该类疾病是由于肝脏对有机阴离子的胆汁排泄功能降低，后来研究发现ATP依赖性转运蛋白ABCC2功能缺陷所导致，其分子机制已基本明确，其典型的病理表现为肝脏变黑，小叶中央区肝细胞内棕黑色色素沉积[6,7]。

Rotor 综合征由 Rotor 于 1948 首先报道,其临床特点与Dubin -Johnson 综合征非常相似[8]，属于罕见的常染色体隐性遗传疾病,主要是由于肝细胞对胆红素和有机阴离子的摄取、储存和排泄障碍, 导致血清内结合胆红素和非结合胆红素均增高[9]。由于 Rotor 综合征与 Dubin -Johnson 综合征两者的临床表现相似,且多以直接胆红素增高为主因而较易混淆,两者的鉴别方法主要是肝活检。 Dubin -Johnson 综合征患者肝组织多为黑色、墨绿色或灰黑色； 而 Rotor 综合征患者肝脏颜色正常, 肝脏组学基本正常。该患者通过肝穿活检示肝小叶结构基本正常，肝细胞浊肿，窦周少许单个核细胞浸润，汇管区无界面炎症，未见纤维间隔形成，结合其血清间接与直接胆红素升高，以直接胆红素升高为主，得以与Dubin -Johnson 综合征区分，诊断为Rotor 综合征。电镜技术对肝脏超微结构研究发现Rotor 综合征患者肝细胞核失去正常规则圆形，表明呈波浪起伏，可伴有核周间隙扩张；肝细胞质中有少量大小不均的“色素”堆积；肝细胞之间毛细胆管大小形态变化较大，形态不一，有的扩张呈不规则池状，有的萎缩，微绒毛变短，数量变少；肝细胞内线粒体嵴间的基质内(峭一般减少)可见纤维样结晶[10]。 关于 Rotor 综合征分子机制尚未明确，有报道OATP1B3功能缺失可导致[11]，另有报道OATP1B1和OATP1B3缺乏可通过中断结合胆红素再摄取进入肝脏导致Rotor综合征[12]；近期研究报道特定的内含子LINE-1插入基因组可导致Rotor综合征表型, 这些基因突变机制尚需进一步深入研究。

Rotor 综合征患者一般无特殊不适，预后良好，目前西医暂无特殊办法,可不必治疗。作者用中医辨证的方法,“清热利湿,消炎解毒,利胆退黄降酶”的治法, 方剂以甘露消毒丹和茵陈蒿汤加味(由茵陈、桅子、制大黄等组成),制成的“消黄降酶冲剂”,对该患者的黄疸消退有一定的效果[14，15],但病例太少,且无进一步研究报道，其发挥作用机制不明，有待以后临床研究中进一步总结分析及深入研究。

参考文献

1 Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24:555-571.

2 何煊，罗朱琳，汤善宏,等. Gilber综合征17例临床分析，中西医结合消化杂志，2015,10.

3 Kaufman SS, Wood RP, Shaw BW, et al. Orthotopic liver transplantation for type I Crigler-Najjar syndrome. Hepatology, 1986, 6:1259-1262.

4 Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells: a new clinical entity with 12 cases. Medicine (Baltimore), 1954,33:155-197.

5 Sprintz H,Nelson RS. Persistent nonhemolytic hyperbilirubinemia associated with lipochrome-like pigment in liver cells: report of four cases. Ann Internal Med,1954,41:952-962.

6 Nies AT, Keppler D. The apical conjugate efflux pump ABCC2 (MRP2). Pflugers Arch,2007,453:643-659.

7 Jedlitschky G, Hoffmann U, Kroemer HK. Structure and function of the MRP2 (ABCC2) protein and its role in drug disposition. Expert Opin Drug Metab Toxicol,2006,2:351-366.

8 Rotor AB, Manahan L, Florentin A. Familial nonhemolytic jaundice with direct van den Bergh reaction. Acta Med Phil, 1948: 5.

9 Berthelot P, Dhumeaux D. New insights into the classification and mechanisms of hereditary, chronic, non-haemolytic hyperbilirubinaemias. Gut,1978,19: 474-480.

10孙永平,杜宗尧, 沈伟,等. Rotor综合征(二例肝细胞超微结构观察及发病机理的探讨). 天津医药,1981,10: 596-599+642-643.

11Pratt E, Sissung TM, Figg WD. Loss of OATP1B3 function causes Rotor syndrome: implications for potential use of inhibitors in cancer. Cancer Biol Ther,2012,13:1374-1375.

12van de Steeg E1, Stráneck V, Hartmannová H,et al. Complete OATP1B1 and OATP1B3 deficiency causes human Rotor syndrome by interrupting conjugated bilirubin reuptake into the liver. J Clin Invest,2012,122:519-528.

13Kagawa T, Oka A, Kobayashi Y, et al. Recessive Inheritance of Population-Specific Intronic LINE-1 Insertion Causes a Rotor Syndrome Phenotype. Hum Mutat, 2015, 36:327-332.

14吴春明,曹家麟,朱小区,等.Rotor综合征并发慢性乙型肝炎1例报告. 浙江实用医学,2011,6: 463-464.

15孙九光,王健明. 自拟消黄降酶冲剂治疗Rotor综合征10例. 中医杂志,1998,11:676.

(本文编辑：赖荣陶)

(收稿日期：2015-10-28)

通信作者：曾维政，Email：zengweizheng@163.com