抗结核药物所致肝损伤再次给药方案探讨

田涛　谢红东　李爽

565100　贵州　铜仁市思南县人民医院感染科(田涛) ；台州市立医院感染科(谢红东)；思南县民族中医院(李爽)



抗结核药物所致肝损伤再次给药方案探讨

田涛谢红东李爽

565100贵州铜仁市思南县人民医院感染科(田涛) ；台州市立医院感染科(谢红东)；思南县民族中医院(李爽)

【摘要】目的了解结核病患者抗结核治疗中发生药物性肝损伤的情况，回顾性研究抗结核药物诱导肝损伤后采取不同方案再次给药后导致再次肝损伤的发生率。方法依照抗结核药物所致肝损伤诊断标准及其监测方案,筛选出抗结核药物性肝损伤病例共32例。依据治疗方式的不同将上述研究对象根据2013年10月第36卷第10期《中华结核和呼吸杂志》中“抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理”专家建议提出几点方案对32例病例进行分组([1])，分为治疗A、B、C组，并根据专家组提出三点再次给药建议方案, 了解不同方案再次给药导致再次肝损伤的发生率；治疗A组筛选出10例：单纯转氨酶增高而无胆红素升高或黄疸者，待转氨酶<3倍ULN时，可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、异烟肼，每周复查肝功能，肝功能进一步恢复则加利福平或利福喷丁，待肝功能完全恢复正常后，视其肝脏基础情况是否加吡嗪酰胺。治疗B组筛选出18例：转氨酶增高伴胆红素升高或黄疸者，待转氨酶降至<3倍ULN，胆红素<2倍ULN，可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能进一步恢复则加异烟肼，肝功能完全恢复正常后视其肝脏基础情况是否加利福平和吡嗪酰胺。C组筛选出4例，为对于肝损伤合并过敏反应(伴发热、皮疹)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。观察3组患者药物性肝损伤的再发率。结果(1)1150例患者中,抗结核药物性肝损伤筛选出病例共32例，发生率2.78%。(2)A组方案药物性肝损伤再发率为20%，B组药物性肝损伤再发率为33.3%，C组药物性肝损伤再发率为100%；总发生率37.5%。差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)各种抗结核药物吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，异烟肼6.25%，乙胺丁醇0%，链霉素3.125%。结论(1)抗结核药物所致肝损伤发生率接近文献相关报道2.55%([1])；(2)3组再次给药方案中，以A组发生率最少，其次为B组，C组发生率最高；A、B组为安全、有效的再次给药方案，适合在临床上推广，而C组方案发生率高建议不作为推荐；(3)各种抗结核药物中以吡嗪酰胺发生率最高，其次为利福平，异烟肼在其后，建议最好少选择吡嗪酰胺和利福平，改为阿米卡星联合左氧氟沙星代替，减少再次肝损伤的发生。

【关键词】药物性肝损伤；抗结核；治疗方案

在结核病抗肺结核治疗过程中可能发生各种不同程度的药物不良反应，其中，以抗结核药物所致药物性肝损伤(DILI)较为多见，危害性也是最大，是我国DILI的常见类型之一。目前，国内外尚缺乏统一的抗结核药所致DILI诊断标准和处理指南，且DILI发生后再次给药的研究尚较少。为寻求安全、有效的再次给药方案，研究者在临床工作中采用中华医学会结核病分会“抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议”推荐的治疗方案[1]，分别采用了3种不同方式的给药，以观察不同给药方式对患者再发肝损伤的影响，为临床治疗提供客观DILI依据，现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究抗结核药物诱导肝损伤后采取不同方案再次给药后导致再次肝损伤的发生率。经过对2014年6月-2015年6月我院住院和门诊病例登记及随访的1150例患者中,筛选出抗结核药物性肝损伤病例共32例，其中男性22例，女性10例，年龄18～78岁。依据治疗方式的不同将上述研究对象根据2013年10月第36卷第10期《中华结核和呼吸杂志》中“抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理”专家建议提出几点方案将抗结核药物性肝损伤32例病例进行分组[1]，分为治疗A、B、C组，并根据专家组提出三点再次给药建议方案, 了解不同方案再次给药导致再次肝损伤的发生率；治疗A组筛选出10例；治疗B组筛选出18例；治疗C组筛选出4例患者。观察3组患者药物性肝损伤的再发率。

诊断标准：确诊病例为(1)发生时间与DILI发病规律相一致，初用抗结核药物后，多数发生在5 d～2个月，有特异质反应者可发生在5 d内；(2)临床过程表现为停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型ALT峰值水平在8 d内下降大于50%为高度提示，在30 d内为重要提示；胆汁淤积性血清ALP或总胆红素峰值水平在18 d内下降大于50%为重要提示；(3)必须排除其他病因或疾病所致；(4)再次用药反应阳性，有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高大于或等于2倍ULN。符合上述中1、2、3或前3项中有2项，加上第4项，均可以诊断DILI[2]。

纳入标准：①不分年龄和性别；②符合初治肺结核诊断标准者；③既往未接受抗结核药物治疗者[2]。

排除标准：①急、慢性病毒性肝炎者；②慢性肝病者；③既往有长期饮酒史者；④合并使用其他具有肝毒性药物者；⑤营养不良、妊娠及哺乳期妇女[3]。

保肝方案：主要保肝药物还原谷胱甘肽和甘草酸制剂，退黄选用舒肝宁。

二、治疗方法

(一)停药和保肝治疗时机：所有患者在确诊为DILI后，仅仅ALT小于3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生率高的药物。ALT小于3倍ULN，或胆红素大于2倍ULN，停用肝损伤发生率高的药物，保肝治疗。ALT大于5倍ULN，ALT小于3倍ULN但伴有黄疸、恶心等，总胆红素大于3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物。保肝药物还原谷胱甘肽和甘草酸制剂，退黄选用舒肝宁等治疗。对于肝损伤合并过敏反应(伴发热、皮疹)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。

(二)3组具体治疗方案：A组如果单纯转氨酶增高而无胆红素升高或黄疸者，待转氨酶<3倍ULN时，可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、异烟肼，每周复查肝功能，肝功能进一步恢复则加利福平，待肝功能完全恢复正常后，视其肝脏基础情况是否加吡嗪酰胺。B组转氨酶增高伴胆红素升高或黄疸者，待转氨酶降至<3倍ULN，胆红素<2倍ULN，可加链霉素(或阿米卡星)联合乙胺丁醇、左氧氟沙星；如果肝功能进一步恢复则加异烟肼，肝功能完全恢复正常后视其肝脏基础情况是否加利福平和吡嗪酰胺。对于肝损伤合并过敏反应(伴发热、皮疹)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物。(药物用法及用量：链霉素0.75 g/d或阿米卡星0.5 mg/d，乙胺丁醇0.75 g/d、异烟肼0.3 g/d，吡嗪酰胺1.5 g/d，利福平0.45～0.6 g/d)

三、统计学方法

结果

一、各组患者治疗中不同方案及各种抗结核药物导致再次肝损伤差异有统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、结果

(一)1150例患者中,抗结核药物性肝损伤筛选出病例共32例，发生率2.78%。

(二)A组方案药物性肝损伤再发率为20%；B组药物性肝损伤再发率为33.3%；C组药物性肝损伤再发率为100%；总发生率37.5%。差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1　再次应用抗肺结核药物后发生再次肝损伤的比较及发生肝损伤的比例[例(%)]P<0.05

(三)各种抗结核药物再次应用后再次肝损伤比例为吡嗪酰胺18.75%，利福平12.5%，异烟肼6.25%，乙胺丁醇0%，链霉素3.125%。

讨论

抗结核治疗肺结核是目前临床治疗结核病的基础，但是大多数抗结核药物的毒副作用较大，导致患者出现各种药物性并发症，是抗结核治疗中的常见问题。尤其是发生DILI，如果患者因DILI不得不中止抗结核治疗,其后果的严重性不亚于DILI本身。所以，预防和治疗DILI关系到抗结核治疗的成功和减少耐药的关键[3]。抗结核治疗中药物性肝损伤(DILI)的诊治，目前尚缺乏临床诊治指南和专家共识。这既是临床工作者的迫切需要，也是业界亟需共同努力解决的问题。DILI临床表现多变，患者发生DILI后病情轻重不一,轻者可表现为一过性氨基转移酶升高,重者出现肝功能衰竭，且病死率较高。多以乏力、纳差、尿黄、恶心及右上腹不适为主，部分可出现黄疸；初用抗结核药物后，多数发生在5 d～2个月，有特异质反应者可发生在5 d内[4]。总体上看发生率印度DILI较高(8%～10%)；在美国小于1%。我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究，观察4304例肺结核抗结核治疗患者，其中106例发生DILI，累计发生率2.55%。其中以异烟肼、吡嗪酰胺、利福平发生率较高[5]。

通过回顾性对1150例患者抗结核药物性肝损伤筛选出病例共32例，发生率2.78%。其DILI发生率与文献报道接近。同时通过上述表1也可以看出，各种抗结核药物中以吡嗪酰胺18.75%最高>利福平12.5%>异烟肼6.25%>链霉素3.125%>乙胺丁醇0%。比较而言，研究发现吡嗪酰胺发生率最高。3组再次给药治疗方案比较，A组方案药物性肝损伤再发率为20%；B组药物性肝损伤再发率为33.3%；C组药物性肝损伤再发率为100%；总发生率37.5%。差异均有显著统计学意义(P<0.05)。说明A、B组为安全、有效的再次给药方案，适合在临床上推广，而C组方案再次DILI发生率高，建议不作为推荐。分析原因，可能A、B两组系抗结核药物所致中毒性肝损伤机制；而C组系免疫性肝损伤机制，此种免疫性肝损伤的发生与用药剂量无密切关系[5]。因此，我们建议最好少选择吡嗪酰胺和利福平，改为阿米卡星联合左氧氟沙星代替，减少再次肝损伤的发生率。

参考文献

1中华医学会结核病分会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议.中华结核和呼吸杂志,2013,10:1001-1005.

2徐张巍,李杨,许建明. 抗结核药物性肝损伤适应现象的临床研究. 中华肝脏病杂志, 2013,11:228-230

3张俊仙,吴雪琼.抗结核药物所致肝损伤的分子机制.中国防痨杂志, 2014, 25:356-358.

4雷建平,吴雪琼,张文宏.抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策.中国防痨杂志,2013，35：858-864.

5谢红东，杨亦德，侯伟，等. 抗结核药物诱导肝损伤后两种不同再次给药方案的比较研究. 国际流行病学传染病学杂志,2013,40:27-30.

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-07-20)

通信作者：田涛，Email：1079989793@qq.com

基金项目：贵州省铜仁市科技局课题(2014)92-3号