帕金森病与癌症发病相关机制研究进展

2016-04-22 06:47潘鹏伟王雪晶丁雪冰何一昕梁东晓方艳博刘丹丹滕军放
中国实用神经疾病杂志 2016年6期
关键词:吸烟帕金森病癌症

潘鹏伟 王雪晶 丁雪冰 何一昕 梁东晓 方艳博 刘丹丹 滕军放 苗 旺

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052



帕金森病与癌症发病相关机制研究进展

潘鹏伟王雪晶丁雪冰何一昕梁东晓方艳博刘丹丹滕军放苗旺△

郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052

【摘要】帕金森病(Parkinson’s disease PD)是一种临床常见的神经系统退行性疾病。大量流行病学调查证实:PD患者中癌症发病风险较普通人群低,除了黑色素瘤以及乳腺癌等,它们在PD患者中发生风险高于一般人。许多学者就其机制提出了相关理论,认为导致两者相关的因素包括吸烟等环境因素以及遗传基因作用等。本文就对近年来发表的有关PD与癌症发病相关机制研究进展的文献作一综述。

【关键词】帕金森病;癌症;吸烟;基因

帕金森病,又名震颤麻痹,是一种临床常见的神经系统退行性疾病,其病理特征包括黑质多巴胺能神经元大量变性丢失以及残留的神经元胞质内出现路易小体(Lewy bodies)。PD的发病机制复杂,包括遗传、环境及老龄化等多种因素共同作用。癌症是一类细胞克隆性异常增生形成的恶性疾病。癌症的发生是在多种危险因素参与下细胞的癌基因激活和(或)抑癌基因失活的结果。早在1954年,Doshy就发现“震颤麻痹患者中,癌症的发生较为罕见”。此后帕金森病与癌症的关系逐渐被学者重视,学者们通过流行病学研究探讨PD与癌症发生之间的联系,并从中找出可能存在的机制、影响因素。本文拟对PD患者癌症发病率的流行病学研究及相关机制进行概述。

1流行病学研究

关于帕金森病及癌症的流行病学研究已经进行了数十年。通过从英国所有医院信息库及死者资料中搜索信息,进行数据统计,Ong等[1]发现219 194例患者在确诊PD后罹患原发性恶性肿瘤的相对危险度为0.92(95%置信区间=0.91~0.93),提示PD患者癌症发病率降低。在研究的30种癌症中,有11种癌症发病风险降低,且在统计学上与PD相关,其中包括吸烟相关癌症如肺癌、膀胱癌,还包括与吸烟无关的癌症如结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤。发病危险提高的癌症有6种,包括脑及脑膜恶性肿瘤、乳腺癌、黑色素瘤、肾及输尿管癌。通过对1964—2009年记录的PD患者进行癌症发病率的评估,Wirdefeldt等[2]发现吸烟相关癌症的发病率下降(危险指数(HR)=0.87),而黑色素瘤的患病风险无论是在诊断PD之前还是之后均增高。Rugbjerg等[3]通过对既往数据再次分析,发现PD患者癌症风险总体是降低的[标准化发病率比(SIR)=0.86],其中吸烟相关癌症(SIR=0.65)和与吸烟无关癌症(SIR=0.79)发病风险与总体结果保持一致,除了恶性黑色素瘤(SIR=1.41)、非黑色素瘤皮肤癌(SIR=1.29)及女性乳腺癌(SIR=1.17)在PD患者中风险增加。从上述流行病学研究可以看到,PD与大多数癌症之间存在负相关的联系,包括吸烟相关癌症和与吸烟无关癌症,黑色素瘤、乳腺癌等除外,它们在PD患者中发生风险增加。

PD的主要病理改变是细胞凋亡,而癌症则是细胞增殖,对应细胞生长发育的两个极端。两者同时发生的机制尚不明确,学者们为此提出许多理论猜想。

2PD与黑色素瘤

黑质多巴胺能神经元大量丢失见于PD患者,多巴胺的合成底物为左旋络氨酸。黑色素主要聚集在皮肤、毛发,形成肤色、发色,它的合成同样以左旋络氨酸为底物,且两者拥有共同的中间产物(图1),以及共同的生化过程。

图1 络氨酸代谢途径

2.1α-突触核蛋白(α-synclein α-syn)参与PD及恶性黑色素瘤的机制α-syn是参与PD形成的一种蛋白,它在黑质纹状体神经元内沉积,是路易小体的重要组成成分。α-syn同样分布在交感神经节、肠道神经系统、迷走神经、肾上腺髓质及皮肤等部位。研究表明黑色素瘤细胞内高表达α-syn[4]。尽管存在于多巴胺能神经元及黑色素瘤细胞,但α-syn的作用却不相同。Pan等[5]用紫外光(UVB)照射黑色素瘤细胞系A375、SK-MEL-28及多巴胺能神经元细胞系SH-SY5Y、PC12,发现四种细胞系均受刺激合成黑色素。当黑色素瘤细胞表达α-syn后,UVB照射后细胞中黑色素含量下降,提示在黑色素瘤细胞中α-syn抑制黑色素的合成。但是当多巴胺能神经元过高表达α-syn后,黑色素的含量却是上升的。由此认为α-syn影响PD与黑色素瘤发生是通过不同作用原理进行的。Israeli等[6]学者在表达人类A53T突变α-syn的转基因PD模型小鼠上发现黑色素瘤细胞系B16可以在其体内生长,而且在黑色素瘤细胞中发现了α-syn。

2.2遗传因素丹麦的一项病例对照研究显示帕金森发病数年至数十年前,恶性黑色素瘤发生风险升高[7]。我们有理由猜测PD与黑色素瘤之间存在共同的遗传学基础。为了验证该猜想,Gao等[8]对美国两项队列研究HPFS以及NHS的参与者进行统计,发现一级亲属有黑色素瘤病史的参与者PD发生的风险提高。Kareus等[9]调查了2 998例因PD去世的患者及他们的三级亲属,发现各级亲属中黑色素瘤的风险均增高。不仅如此,黑色素瘤患者及他们的三级亲属中因PD死亡的风险同样增高。二、三级亲属与先证者拥有相同环境因素的可能性较小,该因素可基本排除,说明遗传因素起决定性作用。

黑色素皮质激素受体1(melanocortin 1 receptor,MC1R)基因MC1R基因主要调控人类色素表型,其突变可产生红色毛发表型,增加皮肤黑色素瘤发生风险。MC1R同样在神经元中表达,它被发现可以诱导NURR1表达,NURR1则是黑质多巴胺能神经元生长的必要因素[10]。学者们测定PD患者MC1R基因突变类型发现,p.R160W突变可能与PD风险增加有关[11]。

2.3药物因素左旋多巴是黑质纹状体多巴胺以及皮肤细胞黑色素合成的底物(图1),自1972年Skibba提出左旋多巴导致PD患者黑色素瘤复发,左旋多巴的致癌副作用被提及。在DATATOP试验中,Constantinescu等[12]观察到与一般人群相比,服用左旋多巴的人黑色素瘤发生率升高,但是服用药物前后黑色素瘤发生率相近,说明PD患者发生黑色素瘤的风险与左旋多巴关系不大。

3PD与非黑色素瘤癌症

3.1吸烟吸烟作为危险因素,与许多癌症发病直接相关。研究表明吸烟与PD呈负相关,吸烟者中PD患病率比不吸烟的人低60%[13]。调查显示不具有猎奇性格的人患PD的可能性增高,并且有意规避吸烟[14]。有学者进一步观察到,戒烟者PD发生风险随着戒烟时间的延长而增加,戒烟25 a以后吸烟的保护作用便会消失[15]。其机制可能是吸烟可以防止机体受到有害环境因素的损害,如β-六氯环己烷[16],而β-六氯环己烷被发现在PD患者血清中聚集,也许与PD的发生有关。流行病学研究同样发现PD患者吸烟的人数相对减少[17],原因可能是PD患者多伴有运动障碍,吸烟对于他们来说较为困难。Driver等[18]在一项前瞻性调查发现PD患者中吸烟者患吸烟相关癌症的风险下降(RR=0.33;95%CI=0.12~0.92),不吸烟者却上升(RR=1.80;95%CI=0.60~5.39),具体机制尚不明了。

3.2遗传因素富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因LRRK2基因被认为是散发型或家族型PD的重要危险因素,其突变也被认为是常染色体显性遗传PD最常见的病因。文献[19]报道在携带有LRRK2突变的PD患者中非皮肤癌确诊比例(23%)与非携带者(12%)相比增高。Ruiz-Martínez等[20]对PD患者中LRRK2两种突变R1441G和G2019S携带者做了调查,结果显示:R1441G突变与血液系统肿瘤的发生风险升高有关,G2019S突变组非皮肤癌发生率高,但后者差异无统计学意义,不过仍能给我们一定提示作用。加上之前文献报道称在黑色素瘤患者中LRRK2 G2019S突变未见过表达现象,我们可推断LRRK2基因突变可能是非皮肤癌的易感基因,在癌症形成中起着某种作用。LRRK2基因可以编码MAPKKK蛋白,该蛋白拥有激酶及GTP酶结构域,在肿瘤生长中起着作用。G2019S突变导致编码蛋白甘氨酸被丝氨酸取代,蛋白弹性消失,激酶处于更加活化的形态。而一些癌症突变的研究中,细胞增殖正是被认为与激酶活性增加有关。Mortiboys等[21]对1 014例乳腺癌患者进行G2019S LRRK2基因测定发现无1例阳性,并得出结论不伴有PD的情况下,G2019S LRRK2突变不是乳腺癌的危险因素。那么可能该突变基因仅在PD存在时引发乳腺癌患病率的升高。

帕金森蛋白2(PARK2)基因PARK2基因可以编码E3泛素连接酶,它的突变被认为是常染色体隐形早期发作PD的主要原因之一。PARK2在细胞生长及存活过程中起调节作用,这些过程就包括细胞周期、代谢、应激反应等。PARK2突变后使其野生型的生长抑制作用消失[22],成为参与肺癌发生的候选基因。Xiong等[23]通过研究4个出现过肺癌患者的白种人家系,发现PARK2突变在这些家系中对个体的影响范围比肺癌基因组组织研究并报道的突变基因的致癌作用范围还要大,提示PARK2突变可作为肺癌的遗传易感因素。

CASP3基因多发头颈鳞状细胞癌(HNSCC)已知与吸烟、饮酒关系密切,CASP3可能增加HNSCC易感性,CASP3表达增多与口腔癌症相关,研究表明CASP3的激活可能是PD发生重要的起始步骤[24]。PARP1基因活化后诱导产生凋亡介导因子(AIF),引起细胞死亡。Aldo等对一名同时患有PD与HNSCC的患者的外周血进行CASP3及PARP1的测定,与3例健康人对照,结果患者体内两种基因表达增高,因为两者均参与细胞凋亡过程,且CASP3已被发现与PD发生密切相关,因此,有理由认为两者是PD与HNSCC同时发生的关键因素[25]。关于PD与HNSCC并发的报道较少,Aldo E为我们提供了很好的参考,但是CASP3及PARP1的作用有待我们进一步的研究调查。

除此以外,PD的敏感基因如PRKN被发现具有抑癌基因作用,它的失活或低表达可能诱导癌症发生[26]。DJ-1被认为与早发PD相关,在前列腺、肺以及乳腺癌中发现该基因过表达[27-29],同时,它也参与调节抑癌基因PTEN的表达[30]。

3.3药物因素最近,一项在台湾进行的流行病学调查显示:癌症发生风险在服用麦角衍生的多巴胺受体激动剂的患者中是增高的,尤以肝癌的发病风险大大提高[31]。在STRIDE-PD研究中,学者发现9例接受左旋多巴/卡比多巴联合恩他卡朋的PD患者罹患了前列腺癌,所占比例3.7%,未联合服用恩他卡朋患者仅有2名发生前列腺癌(0.9%),前列腺癌发生率有所提高[32]。因此认为恩他卡朋有诱导前列腺癌发生的可能。但Korhonen等[33]的研究结果提示恩他卡朋的应用并未增加前列腺癌发生风险[风险比(hazard ratio,HR):1.05,95%CI=0.76~1.44]及病死率(0.93,0.43~1.98)。两者矛盾的结果可能与研究中参与者的人数、人种、地区以及实验偏倚等有关。

综上,大量流行病学研究结果告诉我们PD与癌症之间是相互关联的。无论是黑色素瘤还是其他癌症,遗传基因影响着他们在PD患者中的发生,这些基因可以是与PD发病相关基因,也可以是与癌症相关基因,但基因是如何诱导或者抑制癌症发生仍需要我们进一步研究。环境因素如吸烟等在其中起到了一定的作用,吸烟对于PD患者具有保护作用,防止癌症的发生,且吸烟可降低PD发生的风险。PD治疗药物的影响同样不能忽视,药物是否有致癌作用仍需要我们继续研究。目前而言,我们关于PD与癌症的研究主要集中在黑色素瘤,前列腺癌、乳腺癌等相关文献较少。除此以外,应该有更多的动物实验来验证PD与癌症之间的关系。这样可帮助我们更好地了解PD发病机制,也可降低PD患者并发癌症的风险,减轻医疗负担。

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(收稿2015-09-19)

【中图分类号】R742.1

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)06-0123-03

通讯作者:△苗旺,副主任医师,副教授,医学博士,硕士研究生导师

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