热毒宁注射液治疗神经系统受累的重型手足口病随机对照研究

2016-04-22 06:50宋春兰成怡冰崔亚杰任一帆

中国实用神经疾病杂志 2016年6期

李　鹏　宋春兰　成怡冰　崔亚杰　任一帆　顾　雪

郑州市儿童医院ICU　郑州　450003

李鹏宋春兰成怡冰△崔亚杰任一帆顾雪

郑州市儿童医院ICU郑州450003

【摘要】目的观察热毒宁注射液辅助治疗神经系统受累的重型手足口病临床疗效及其安全性。方法收集合并神经系统受累的重型手足口病患儿162例，随机分为利巴韦林组、热毒宁组、联合组(利巴韦林+热毒宁)，观察3组患儿热退时间及发热持续时间、皮疹消退时间、治疗前后肝肾功能指标变化及危重型转化率。结果(1)治疗后热毒宁组AST及TBIL较治疗前明显减低(P<0.05)，联合组AST、ALT、TBIL亦低于治疗前(P<0.05)；(2)热毒宁组及联合用药组退热时间、皮疹/疱疹消退时间明显缩短(P<0.05)；(3)热毒宁组及联合组患儿危重型转化率低于利巴韦林组。结论热毒宁组及联合组患儿，在热退时间、皮疹/疱疹消退时间较利巴韦林组缩短，用药安全，无明显肝肾功损害，可降低危重症转化率等方面优势，值得临床推广。

【关键词】重型手足口病，热毒宁注射液，利巴韦林注射液

手足口病(Hand-foot-mouth disease，HFMD)是以手、足、口腔、臀部等部位出现丘疹、斑丘疹、疱疹等为主要特征的急性传染病，3岁以下学龄前期儿童为高发人群，少数严重病例可伴发脑炎、神经源性肺水肿、肺出血、心肺功能衰竭等严重并发症。研究证实该病主要为肠道病毒感染引起，其中肠道病毒EV71型(EV71)和柯萨奇病毒(CoxA16)感染最为常见。目前手足口病的治疗尚无特效抗病毒药物，临床上多应用利巴韦林注射液等治疗，其疗效尚不确切。热毒宁以其清热解毒、抗炎、抗病毒等多种药理特性在临床用于多种病毒感染性疾病。本研究采用热毒宁注射液联合利巴韦林注射液治疗合并神经系统受累的重型手足口病患儿获得满意疗效，现报道如下。

1诊疗标准

1.1诊断标准根据《手足口病诊疗指南(2010年版)》[1]，重症手足口病分为重型和危重型手足口病；重型HFMD诊断标准为：伴有神经系统受累表现：如精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。

1.2入组标准(1)参照《手足口病诊疗指南(2010年版)》诊断为重型手足口病患儿。(2)患儿和(或)其监护人同意并签字后进入本次研究。

1.3排除标准(1)患儿发病年龄>12岁；(2)入院时病程>5 d；(3)热毒宁组除外对热毒宁既往过敏或高敏体质者；(4)伴肝肾功损害；(5)除外危重型HFMD或治疗过程中进展为危重型HFMD。

1.4观察指标及疗效标准(1)肝功能、肾功能在郑州市儿童医院检验中心检测；(2)热退时间：未服用退热药物及物理降温措施，体温≤37.4 ℃，持续24 h以上；(3)皮疹消退时间：口腔疱疹消失或溃疡愈合，原手、足、臀部皮疹消退，无新发皮疹出现；

1.5一般资料收集2013-03-2014-04在我院感染科和重症监护室住院治疗合并神经系统受累的重型手足口病患儿162例，除15例进展为危重型HFMD，1例热毒宁既往过敏，1例高敏体质，2例病程>5 d，利巴韦林组在治疗过程中出现皮肤瘙痒1例，热毒宁组治疗中出现皮肤瘙痒1例，退出本次试验，余141例进入本次试验；其中男82例，女59例，男女比为1.39：1，年龄6月～10岁5月，中位年龄1岁8月，采用随机数字表随机分3组：利巴韦林注射液组(简称利巴韦林组)48例，热毒宁注射液组(简称热毒宁组)41例，热毒宁注射液联合利巴韦林组(简称联合组)52例；3组患儿在年龄、性别、就诊时热峰、热程及皮疹出现时间、意识障碍、呕吐、惊颤等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.6统计方法所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。正态性及方差齐性检验后，定量资料用均数±标准差表示，方差分析和q检验用于组间差异性比较；治疗前后采用配对t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2治疗方法

2.1常规治疗重型手足口病均合并中枢神经系统感染，存在不同程度颅内压增高，治疗重点为限液60～80 mL/(kg·d)，降颅压(20%甘露醇液0.5～1.0 g/(kg·次)，q8 h～q4 h)。酌情应用糖皮质激素、静注人免疫球蛋白及其他对症治疗。

2.2利巴韦林组在常规治疗基础上，给予利巴韦林注射液，10～15 mg/(kg·d)，分2次静脉用药，疗程5～7 d，疗程结束后1周随访。

2.3热毒宁组在常规治疗基础上，给予热毒宁注射液，0.6 mL/(kg·d)，最大剂量不超过10 mL，疗程5～7 d，疗程结束后1周随访。

2.4联合治疗组在常规治疗基础上，给予利巴韦林注射液、热毒宁注射液联合用药，具体疗程及用药方法同上。疗程结束后1周随访。

3结果

3.13组血清肝功能、肾功能结果比较合并神经系统受累的重型手足口病患儿血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)平均值均在正常范围，3组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后3组患儿ALT、AST、TBIL数值比较，差异无显著性(P>0.05)；采用配对t检验比较各组指标治疗前后变化，结果显示与治疗前相比，利巴韦林组各指标治疗前后无显著变化(P>0.05)，热毒宁组AST及TBIL较治疗前明显减低(P<0.05)，联合组(热毒宁+利巴韦林)AST、ALT、TBIL亦明显低于治疗前(P<0.05)，见表1。

表1　3组血清肝功能、肾功能结果比较　±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05

3.2热退时间和皮疹或疱疹消失退时间3组患儿平均退热时间及疱疹消失时间采用中位数及95%可信区间表示，结果显示：与利巴韦林组相比，热毒宁组及联合用药组退热时间、皮疹/疱疹消退时间明显缩短(P<0.05)，见表2。

表2　3组退热时间和皮疹或疱疹消退时间比较

3.3危重型转化率162例重型手足口病患儿，进展为危重型15例，其中利巴韦林组7例转化为危重型HFMD，危重型转化率为12.72%；热毒宁组3例转化为危重型HFMD，转化率6.82%；联合组57例患儿，转化为危重型5例，转化率8.77%；利巴韦林危重型转化率明显高于热毒宁组及联合组(P<0.05)，联合组危重型转化率略高于热毒宁组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

4讨论

自从2008年来，手足口病在中国大陆每年都有爆发流行，易感人群为5岁以下儿童，重症患儿多发于3岁以下年龄组，传播途径为呼吸道、消化道和密切接触传播。病原学资料显示，本病由肠道病毒感染引起，其中EV71及CoxA16病毒感染最为常见。目前针对手足口病治疗尚无特效药物，临床治疗以对症支持治疗为主。轻症病例1周可自愈，少数重症病例，多因合并病毒性脑炎、脑干脑炎、神经源性肺水肿、肺出血、心肺功能衰竭等危及生命[2]。因此应临床医生应高度重视重症手足口病的救治，积极探索安全有效的治疗药物。

祖国中医认为，手足口病属于“湿温”、“温病”范畴，在防治手足口病方面，中医药具有明显优势[3]，我国幅员辽阔，中草药资源丰富，寻找安全有效的中草药治疗手足口病，具有深远意义。热毒宁注射液为由“栀子、金银花、青蒿”等重要组成，资料显示，栀子具有导热下行，清利三焦之火，解热、镇痛、抗感染、降压、抗菌等作用[4-5]；金银花以清毒泄热为主，具有清热解毒、抗炎、抗病毒等多种功效，研究显示对肠炎、菌痢、麻疹、肺炎、乙脑、败血症、扁桃体炎等病症均有较好疗效[6]。青蒿具有清热解表，宣郁散邪之功效，关于其药理重要研究结果显示，青蒿还具有抗疟、抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、免疫调节等作用[7]。诸药合用，共祛表里之邪。多项研究表明热毒宁注射液具有抗病毒、杀菌、增强机体免疫力的作用[8]，体内及体外研究显示，热毒宁注射液可杀灭多种致病病毒如呼吸道合胞病毒、腺病毒、禽流感病毒、肝炎病毒、肠道病毒等多种病毒，在治疗呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、病毒性肝炎、轮状病毒肠炎等病毒感染性疾病方面取得较好的疗效[9]。手足口病患儿多为CoxA6病毒和EV71病毒感染多见，热毒宁注射液抗炎、抗病毒药学作用在治疗手足口病且取得较好临床疗效，亦不乏文献报道[10]。

在我们本次应用热毒宁治疗合并神经系统受累的重型手足口病的研究中，热毒宁组及热毒宁联合利巴韦林治疗组患儿在热退时间、皮疹/疱疹消退时间方面较利巴韦林组缩短，其中联合治疗组较为显著。疗效方面，联合治疗组明显优于利巴韦林组，体现了热毒宁注射液在治疗合并神经系统受累的重型手足口病中的较好疗效。治疗前后肝肾功能等不良反应监测指标结果显示，使用热毒宁及热毒宁联合治疗组的患儿中，未发现明显的肝肾功损害等不良反应，体现了热毒宁注射液在儿科用药治疗的安全性；热毒宁组及联合组重型手足口病患儿危重型手足口病转化率明显少于利巴韦林组，提示热毒宁治疗可降低危重型转化率，由于本次纳入样本量少，尚需更多的临床观察来证实。

综上所述，热毒宁治疗重型手足口病，具有起效快、缩短病程、用药安全、降低危重型转化率等临床应用特点，值得临床推广应用。

5参考文献

[1]中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版)[J].国际呼吸杂志，2010，30(24)：1 473-1 475.

[2]卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识[J].中华儿科杂志，2011，49(9)：675-678.

[3]卫生部办公厅，国家中医药管理局办公室印发.中医药防治手足口病临床技术指南(2009年版).山东中医杂志，2009，28(7)：497.

[4]傅春升，娄红祥，张学顺.栀子的化学成分与药理作用[J].国外医药(植物药分册)，2004，19(4)：152-156.

[5]王意忠，崔晓兰，高英杰，等.栀子提取物抗病毒试验研究[J].中国中药杂志，2006，31(14)：1 176-1 178.

[6]季志平，朱萱萱，倪文澎，等.金银花提取物抗病毒的作用研究[J].中国医药导刊，2009，11(1)：92-93.

[7]谭涛，秦宗会，谭蓉.青蒿素类药物的药理作用研究进展[J].中国药业，2009，18(3)：63-64.

[8]王吉凤，张伟丹.热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染伴低热的疗效观察[J].中国医药指南，2009，7(5)：71.

[9]冯旰珠，周锋，黄茂，等.热毒宁抗呼吸道合胞病毒(RSV，Long株)作用体外实验研究[J].南京医科大学学报(自然科学版)，2007，27(9)：1 009-1 012.

[10]陈春娇.热毒宁联合利巴韦林治疗小儿手足口病46例疗效观察[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2012，6(5)：462-463.