序贯疗法联合益生菌对幽门螺杆菌治疗的临床研究

郭延军，郭轩,李　林

(1.大庆油田总医院 消化内科，黑龙江 大庆 163001；2.佳木斯大学 康复医学院,黑龙江 佳木斯 154007)



序贯疗法联合益生菌对幽门螺杆菌治疗的临床研究

郭延军1，郭轩2,李林1

(1.大庆油田总医院 消化内科，黑龙江 大庆 163001；2.佳木斯大学 康复医学院,黑龙江 佳木斯 154007)

摘要：调查大庆地区上消化系统疾病患者幽门螺杆菌感染率情况，观察序贯疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌治疗的临床疗效。研究发现大庆地区人群幽门螺杆菌感染与消化性溃疡、胃癌发病率密切相关，序贯疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌治疗疗效显著优于传统的序贯疗法。

关键词：幽门螺杆菌；序贯疗法；益生菌 (13)C呼气试验

幽门螺杆菌(H.pylori，HP)是一种螺旋形运动型微需氧菌，主要定植于人类胃粘膜，也可定植于十二指肠胃化生粘膜。幽门螺杆菌是人类感染率最高的病原菌之一，全世界约50%人口感染此菌。不同国家存在着不同的感染率[1]，在发展中国家幽门螺杆菌血清感染率高达90%[2]，而我国感染率也高达40%-80%。幽门螺杆菌高发病率与年龄增长、社会经济状况低和卫生环境差等多因素有关。幽门螺杆菌可引起一系列胃病理学变化，导致70-75%胃溃疡和90-95%十二指肠溃疡发生[3]，并作为主要病原体介导胃癌发生[4]。研究表明，幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，与上述疾病的发生发展有着密切的关系，1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构将幽门螺杆菌定为I类致癌原。幽门螺杆菌感染率高、致病性强，而耐药率却逐年上升。我国已先后3次发布了关于幽门螺杆菌感染处理若干问题的共识意见，即1999年的《海南共识》、2003年的《桐城共识》以及2007年的《庐山共识》。“共识意见”表明根除幽门螺杆菌治疗中的难点是发生幽门螺杆菌对抗生素的耐药，幽门螺杆菌的耐药性正是导致幽门螺杆菌根除失败的主要原因。

为了深入研究大庆地区上消化系统疾病患者幽门螺杆菌感染率、探索新的幽门螺杆菌根除方案，本研究于2014年6月至2015年6月，对本地区常见上消化系统疾病(胃炎、消化性溃疡、胃癌及功能性消化不良)患者幽门螺杆菌感染率进行调查，选取幽门螺杆菌阳性患者200人，随机分组为对照组(传统的序贯疗法组)和治疗组(序贯疗法联合益生菌组)，经对比疗效观察，现报告如下：

1材料与方法

1.1材料

1.1.2主要试剂及药品

尿素13C胶囊呼气试验药盒深圳市中核海得威生物科技有限公司

泮托拉唑钠肠溶胶囊(思达美可)福州闽海药业有限公司

阿莫西林胶囊华北制药

克拉霉素片上海雅培制药有限公司

盐酸左氧氟沙星片北京京丰制药有限公司

凝结芽孢杆菌活菌片(爽舒宝) 青岛东海药业有限公司

1.1.2主要仪器

HCBT-01型13C呼气试验测试仪深圳市中核海得威生物科技有限公司

vivid-7型多普勒彩色超声美国 GE 公司

电子胃镜OLYMPUS CLV-260日本奥林巴斯

1.2方法

1.2.1研究对象

搜集我院2014年6月至2015年6月期间在我院消化科就诊的经胃镜诊断的上消化道疾病患者总计900例，分为胃炎组(n=200)、消化性溃疡组(n=200)、胃癌组(n=100)和功能性消化不良组(n=400)，其中功能性消化不良组患者均符合罗马III诊断标准。健康对照组(n=900)为同期性别和年龄相匹配的于本院体检的健康成人900例。以上各组均经过受试者本人同意纳入研究。入选标准：选取因上消化道症状于我院就诊的患者，年龄18-70岁，男女不限。排除标准: (1)伴有严重的心血管、脑血管、肝、肾、造血系统原发性疾病、恶性肿瘤及精神病患者；(2)妊娠期妇女、哺乳期妇女、过敏体质者；(3)治疗前四周内接受抗生素、铋剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗；(4)对所用药物过敏者。

其中功能性消化不良组患者共400例，均符合功能性胃肠疾病罗马III诊断标准，且均无手术史，肝功、肾功、血糖、电解质化验及腹部彩超、胃肠镜检查均无代谢性和器质性疾病。

1.2.213C呼气试验检测幽门螺杆菌

具体步驟如下：

①受试者应在早上空腹时或禁食两小时以上受试。

②受试者在贴有标签纸的3个样品管上填好编号、姓名、检测日期等。

③受试者维持正常呼气，将吸管插入1个样品管底部，用吸管将气徐徐呼入样品管维持4-5秒钟，拔出吸管，立刻扭紧试管盖。此收集的为0分钟呼气。

④受试者用80-100ml凉饮用水送服一粒尿素13C胶囊后，静坐。

⑤受试者按上述收集呼气方法，分别收集服用尿素13C胶囊后20分钟及30分钟的呼气，扭紧试管盖。

⑥将收集的0分钟、20分钟、30分钟的呼气样品管，在13C呼气试验测试仪上进行14CO2检测。

⑦幽门螺杆菌的诊断：通常以30分钟时样品中所测13C-CO2的δ‰减去零时的呼气样品的δ‰值的差表示，即检测值=δ‰(30分钟)-δ‰(0分钟)。阳性判断值≥4.0±0.4时，可判定受试者为幽门螺杆菌阳性。

1.2.3实验方法

各组患者进行13C呼气试验，比较各组患者HP感染率情况。选取经13C呼气试验确诊为幽门螺杆菌感染患者200人，按入选先后顺序随机分为两组：对照组(传统的序贯疗法组n=100)，其中男62例，女38例，平均年龄42.8岁。治疗组(序贯疗法联合益生菌组n=100)，其中男65例，女35例，平均年龄43.1岁。对照组(传统的序贯疗法组)治疗方案：前5天泮托拉唑肠溶胶囊40mg+阿莫西林胶囊1000mg日两次口服，后五天泮托拉唑肠溶胶囊40mg+克拉霉素片500mg+盐酸左氧氟沙星胶囊200mg日两次口服。治疗组(序贯疗法+益生菌组)上述疗法的基础上加用凝结芽孢杆菌活菌片首剂2100mg以后1050mg日三次(与抗生素间隔4小时口服)，疗程10天。一月后复查13C呼气试验。

1.2.4不良反应疗程结束后1个月内观察患者有无药物不良反应，用药前及疗程结束后均检查血尿便常规及肝脏、肾脏功能。

1.2.5数据处理及统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件包处理，所得实验数据计量资料以EQO(X,-)±S 表示，计数资料比较采用Χ2检验，P<0.05 考虑有统计学意义。

2结果

2.1上消化道疾病患者幽门螺杆菌感染状况分析

各组患者进行13C呼气试验，结果显示，与健康对照组患者相比，胃癌组、消化性溃疡组、胃炎组和功能性消化不良组患者幽门螺杆菌感染率显著增高(P<0.05)；胃癌组患者幽门螺杆菌感染率显著高于功能性消化不良组和胃炎组(P<0.05)；消化性溃疡组患者螺杆菌感染率显著高于功能性消化不良组和胃炎组(P<0.05)；与消化性溃疡组患者相比，胃癌组患者幽门螺杆菌感染率无显著差异，比较无统计学意义；与功能性消化不良组相比，胃炎组患者幽门螺杆菌感染率无显著差异，比较无统计学意义。详见表1。

表1　大庆地区上消化道疾病幽门螺杆菌感0染状况

附注： *与健康对照组患者相比，P<0.05；与消化性溃疡组患者相比，▲P<0.05；与胃癌组患者相比，ΔP<0.05。

2.2对照组和治疗组患者幽门螺杆菌根除情况

对照组给予前5天泮托拉唑肠溶胶囊40mg+阿莫西林胶囊1000mg日两次口服，后五天泮托拉唑肠溶胶囊40mg+克拉霉素片500mg+盐酸左氧氟沙星胶囊200mg日两次口服。治疗组给予上述疗法的基础上加用凝结芽孢杆菌活菌片首剂2100mg以后1050mg日三次(与抗生素间隔4小时口服)，疗程10天。一月后复查13C呼气试验。结果显示，治疗后两组患者幽门螺杆菌根除率对比存在明显差异(χ2>4.19，P <0.05)。详见表2。

表2　两组患者HP根除情况比较

2.3不良反应

两组治疗前后血尿便常规及肝脏、肾脏功能均正常。两组治疗无明显毒副反应出现，不良反应主要表现为恶心、腹部不适，但反应轻微，不影响疗程，停药后不良反应均消失。患者依从性好。

3讨论

1983年幽门螺杆菌首次被Warren及Marshall发现，革命性的改变了人们对胃、十二指肠疾病的认识及治疗。其是人类最常见的慢性感染之一，发展中国家感染率高于发达国家。幽门螺杆菌作为多种上消化道疾病的主要致病因素，与上消化道疾病密切相关。庄晓阳研究表明，幽门螺杆菌感染是导致消化性溃疡复发率的主要因素，根除幽门螺杆菌不但可促进溃疡愈合，而且可预防和减少胃癌的发生[5]。Asenjo等[6]通过系统回顾性研究发现1844 名胃相关淋巴组织淋巴瘤患者中约有79% 感染幽门螺杆菌。本研究结果显示，与健康对照组患者相比，胃癌组、消化性溃疡组、胃炎组和功能性消化不良组患者幽门螺杆菌感染率显著增高(P<0.05)；胃癌组患者幽门螺杆菌感染率显著高于功能性消化不良组和胃炎组(P<0.05)；消化性溃疡组患者螺杆菌感染率显著高于功能性消化不良组和胃炎组(P<0.05)；与消化性溃疡组患者相比，胃癌组患者幽门螺杆菌感染率无显著差异，与功能性消化不良组相比，胃炎组患者幽门螺杆菌感染率无显著差异。表明大庆地区人群幽门螺杆菌感染与消化性溃疡、胃癌发病率密切相关。

幽门螺杆菌的高感染率、高致病性已逐渐引起人们的广泛关注。2012年我国第四次幽门螺杆菌感染诊治共识指出消化性溃疡和胃相关组织淋巴瘤强烈推荐根除HP治疗，慢性胃炎伴消化不良症状、有胃癌家族史、计划长期服用非甾体消炎药等10种情况推荐根除HP[7]。

目前国外治疗幽门螺杆菌感染的标准治疗方案为三联疗法(合并使用阿莫西林、克拉霉素以及质子泵抑制剂)和四联疗法(合并使用铋剂、四环素、甲硝唑以及质子泵抑制剂)超过1周或2周[8]。更加复杂和昂贵的治疗方法已被开发用于感染顽固的治疗。然而，五联疗法(三联疗法加乳铁蛋白和益生菌[9-10])，连续的三联、四联疗法，或通过预测隔离对抗生素敏感性的靶向治疗，均无法解决日益增加的治疗失败的根本原因，即日益增加的抗生素耐药性。因此寻求一种有效的根除方法显得尤为重要。共识意见认为，理想的幽门螺杆菌根除方案应符合以下条件：(1)根除率达到80%以上；(2)简单、耐受性和依从性好；(3)有成本-效益优势。

肠道微生物在人体内营养、生长、代谢、抵抗病原体和调节免疫等方面具有重大的作用,然而,抗生素的使用则可能打破肠道微生物和宿主之间相互作用的稳态，进而导致部分人群的致病风险增加[11]。研究表明质子泵抑制剂(PPIs)与难辨梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)发生及其复发呈正相关[12]。此外，有研究证实消化性溃疡合并幽门螺杆菌感染患者在接受抗生素联合质子泵抑制剂根除幽门螺杆菌治疗后，约10%-30%的患者可出现排便次数和大便性状的改变，这可能与抗生素联合质子泵抑制剂应用导致的肠道菌群紊乱有关[13]。

幽门螺杆菌定植于人体胃部必须克服两道重要的生理屏障：即胃酸和胃粘液层。人体胃内的酸性环境在防止细菌生长及定植方面起到重要的作用。幽门螺杆菌尿素酶通过将尿素水解为碳酸氢盐及氨来缓冲胃腔内的酸性物质，从而在细菌周围形成一个中性的微环境。幽门螺杆菌重组尿素酶是外周血单核细胞分泌IL-12及IFNγ的有效刺激因子，可增加促炎细胞因子IL-6、IL-8、IL-12、IL-1β的表达，从而加重炎症反应。幽门螺杆菌附着于胃上皮细胞后，通过CagA依赖和非依赖模式，激活清除转录因子NF-κB和/或AP-1，刺激胃上皮细胞释放促炎趋化因子IL-8、GRO-α，以调节正常T细胞表达分泌、MIP-1α和MIP-3α活性。这些趋化因子趋化并激活嗜中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞，通过释放促炎细胞因子，尤其是IL-8，IL-1β，和TNFα，进一步增强炎症免疫反应。巨噬细胞和树突细胞通过抗原呈递激活适应性免疫应答，引起Th1，Th2，Th17，Treg (调节性T细胞)等辅助T细胞释放细胞因子。IL-12 和 IFNγ诱导Th1极化分泌IFNγ；TGF β，IL-23、IL-6/IL-2调节Th17/Treg比率，并导致Th17和Treg分别释放IL-17 或 TGFβ/IL-10；IL-4和 IL-2/ TSLP (胸腺基质淋巴细胞生成素)激活Th2 (IL-4)免疫应答，并通过B细胞诱导幽门螺杆菌特异性抗体的下游产物。研究表明，益生菌可下调IL-1α、IL-8、IL-6的表达水平，这可能是益生菌抑制幽门螺杆菌的相关机制之一。

本研究结果显示，序贯疗法联合益生菌根除幽门螺杆菌治疗疗效显著优于传统的序贯疗法，因其根除率高，避免了反复多次根除治疗，从而缓解了患者因多次根除失败所致的焦虑情绪及经济负担，有成本-效益优势，同时也减少了因长期用药所致药物毒副反应发生的概率，患者依从性好，应在临床中得到进一步的推广应用。

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责任编辑：程艳艳

Clinical Research on Sequential Therapy with the Combination of Probioticsfor the Treatment of Helicobacter Pylori

GUO Yanjun1, GUO Xuan2, LI Lin1

(1. Department of Gastroenterology, General Hospital of Daqing Oil Field, Daqing 163001, China;2. Faculty of Rehabilitation Medicine, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China)

Abstract：This paper investigates the situation of helicobacter pylori infection among patients with digestive system diseases in Daqing Area and observes the clinical curative effect of the sequential therapy with the combination probiotics for the treatment of helicobacter pylori. The result shows that helicobacter pylori infection is closely related to the incidence of peptic ulcer and gastric cancer in Daqing Area, and the clinical effect of the sequential therapy with the combination of probiotics is significantly better than the traditional sequential therapy for the treatment of helicobacter pylori.

Keywords：helicobacter pylori; sequential therapy; probiotics; (13)C-Urea breath test

中图分类号：R573.3

文献标志码：A

文章编号：1009-3907(2015)12-0041-05

作者简介：郭延军(1964-)，男，黑龙江大庆人，教授，博士，主要从事消化系统疾病研究。

基金项目：黑龙江省自然科学基金项目(H2013114 )

收稿日期：2015-08-22