饮食调节肠道肥胖相关菌群的研究进展

任广旭，蔡少伦，黄家章，卢林纲，王靖，秦玉昌（农业部食物与营养发展研究所，北京100081）



饮食调节肠道肥胖相关菌群的研究进展

任广旭，蔡少伦，黄家章，卢林纲*，王靖，秦玉昌
（农业部食物与营养发展研究所，北京100081）

摘要：饮食和基因是影响肥胖发生和发展的两大主要因素。队列研究显示肥胖人群的肠道菌群组成不同于一般人群，这种肠道菌群组成的差异是导致肥胖发生的重要原因之一。目前研究发现饮食对于塑造肠道菌群至关重要，因此在无法大规模改变宿主基因组成的前提下，如何通过饮食影响肥胖的发生和发展具有更现实的意义。

关键词：食物；肠道菌群；肥胖

1　单纯性肥胖与饮食

单纯性肥胖是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加及脂肪局部过多沉积为特点。以北京市为例，2014年全市18岁～79岁常住居民肥胖率比2011年增加3.8 %，尤其是中小学生肥胖率高达15.6 %，肥胖正在呈现低龄化趋势[1]。一方面，肥胖及其相关的疾病，如糖尿病、高血糖、高血脂、脂肪肝和冠心病等，给人类健康带来了很大的危害，严重影响了人们的生活质量。另一方面，随着肥胖发病率的不断升高，各国用于治疗肥胖及其并发症的费用也相应逐年增加，由此引起的间接经济损失更是难以估量[2]。根据人群归因危险度和直接疾病负担计算，我国归因于超重和肥胖的直接经济负担分别占中国卫生总费用和医疗总费用的3.2 %和3.7 %[3]。因此，如何控制肥胖是当今面临的重要社会问题之一。

饮食和基因是影响肥胖发生的两大主要因素。人体各种生命活动需要消耗能量，饮食是机体维持负熵的能量来源。基因决定食物吸收效率以及基础代谢率[4]，通常难以改变。目前对肥胖的控制还主要停留在减少能量摄入，提高能量输出的层面。调查显示，城市居民60 %以上的成年居民运动水平低，超过一半的运动来自散步，无法达到中等强度的有氧运动[5]。实验表明中等强度的运动训练不能有效降低脂肪重量[6]，从而导致传统控制策略不能很好的解决城市肥胖问题。因此，如何同时控制基因和饮食是都市人群解决肥胖问题的关键所在。食物消化的主要场所—肠道分布着百万亿的菌群，它们携带300多万基因，是人体基因组的150倍之多[7]。而且，这些菌群不仅参与营养的吸收，同时也参与包括调控脂肪存储[8]在内的多种宿主代谢反应。2013年《自然》杂志发表的最新研究成果显示，肥胖与不肥胖人群肠道菌群组成有所差异，这种差异不光体现在种类的丰富度也包括数量的多少[9]。此外，Van等的研究发现不同饮食模式对肠道菌群微生态的影响是不同的，地中海饮食模式对更有利于肠道菌群的平衡，而西方的膳食模式容易导致肠道菌群的失调[10]。从这种意义上讲，如何通过饮食改变肠道菌群基因组成模式，对于肥胖控制更具有现实意义。

2　肠道菌群的组成

肠道是消化器官中最长的管道，它由十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠和直肠组成，全长约8米[11]，表面积能够达到200 m2[12]。食物摄入后在胃部经过初步的消化降解，随即进入肠道。肠道内的胰液、胆汁和机械性肠蠕动将食物消化降解成可以被吸收的小分子物质。此外，肠道内定植的菌群数量庞大、种类繁多，细菌数约为1013～1014是人体细胞总数的10倍，所携带的遗传物质是人类的150倍之多[7，13]。据报道，肠道中所定植的细菌大概有300到1 000种[7，14]，但99 %的细菌都源自30到40个种属[15]。根据肠道菌群对氧气的需求，可将其分为厌氧菌，兼性厌氧菌和需氧菌。肠道中超过99 %的细菌属于厌氧菌[16]如双歧杆菌、拟杆菌和消化球菌。大肠杆菌以及如肠杆菌则属于兼性厌氧菌，葡萄球菌为需氧菌。肠道微生物按照门类划分，80 %～90 %由厚壁菌门（Firmicutes）[如，梭菌属（Clostridium）、肠球菌属（Enterococcus）、乳杆菌属（Lactobacillus）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）等]和拟杆菌门（Bacteroidetes）[如，拟杆菌属（Bacteroides）和普氏菌属（Prevotella）]两个门组成。其次为放线菌门（Actinobacteria）[如，双歧杆菌（Bifidobacterium）]和变性菌门（Proteobacteria）[如螺杆菌属（Helicobacter）和埃希菌属（Escherichia）][17，18]2011年Arumugam等利用细菌基因的差异性对22名欧洲人肠道微生物的组成情况进行分析，通过微生物宏基因组分析鉴别出了每个人之间以及同一个人体内微生物生态组成不是简单的随机组合，所有人肠道中的细菌大致可以分为三种类型，又称做肠道型（Enterotype），即拟杆菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）[19]（图1）研究发现肠道型（Enterotype）并不受年龄、性别、体重或种族的影响[19]，但是长期的饮食方式能够影响肠道型。

图1肠道菌群3种肠道型（Enterotype）聚类图[19]Fig.1 The intestinal flora of three intestinal type（Enterotype）clustering map

3　肠道菌群对单纯性肥胖的影响

临床上将肥胖分为单纯性肥胖和继发性肥胖两种类型。无内分泌疾病或找不出引起肥胖的特殊病因的肥胖症为单纯性肥胖。继发性肥胖主要指临床上是以某种疾病为原发病的症状性肥胖、较为罕见，仅占肥胖患者的5 %以下。导致单纯性肥胖的因素是多方面的，其中遗传和饮食起主要作用。肠道菌群由于其所携带的庞大遗传物质和在食物消化吸收方面的特殊功能，使肠道菌群成为连接遗传与饮食之间的重要桥梁，相当于人后天获得的一个重要“器官”[8]。一方面，肠道菌群能够影响肥胖的发生。2004年Gordon研究团队首次报道了肠道菌群能够影响脂肪的存储[8]。在给予相同食物的情况下，将正常菌群定植在无菌（Germ-Free）小鼠肠道内后，虽然每天消耗食物量比无菌时少29 %，但脂肪总量却增加了42 %[8]。另一项研究揭示肥胖可以随菌群在不同个体间转移[20]。将遗传性肥胖（ob/ob）小鼠肠道菌群移植到Germ-Free的野生型小鼠体内两周后移植小鼠脂肪存储量显著超过健康Germ-Free对照小鼠。另一方面，肥胖也能影响肠道菌群的生态组成。动物实验揭示肥胖或瘦蛋白（Leptin）缺失的老鼠肠道拟杆菌门细菌含量降低约50 %，而厚壁菌门的含量则会明显增加[18]。Ley等研究发现肥胖人群肠道拟杆菌门（Bacteroidetes）相对含量低于瘦人群体，相反厚壁菌门（Firmicutes）相对含量则高于瘦人群[21]。肥胖人群摄入低能量的食物能导致肠道中拟杆菌门的含量随着时间的增长而增加，而且这种增长与体重的降低呈相关性[21]。原因可能是因为当肠道中所含的厚壁菌门的比例高于拟杆菌门时，肠道菌群从食物中吸收能量的能力会增强[20]。肠道菌群参与调节宿主能量代谢的可能机制主要有以下几个方面：①肠道菌群能够发酵宿主不能自己消化和分解是食物成分，将其转化成短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），促进脂肪的合成和存储[8]。②肠道菌群能够抑制fiaf基因（脂蛋白脂酶的抑制因子）表达，增强脂蛋白脂酶表达，促进脂肪细胞中三酰甘油储存[8]。③肠道菌群能够促进脂肪合成基因（fas、acc）的表达[22]。④肠道菌群能够抑制依赖AMP活化蛋白激酶的脂肪酸氧化[22]。综上所述，肥胖与肠道菌群的关系非常密切，与调节宿主肥胖相关基因的难度相比，通过改变肠道微生物组成来调节肠道菌群基因模式，达到肠道菌群转录组、蛋白质组和代谢组的改变，进而调节宿主能量相关代谢水平的方法，更为方便可行[23]。因此，有学者推测肠道菌群可以成为治疗肥胖人群的一个重要靶点。

4　饮食对肠道菌群组成的影响

肠道是食物消化和营养吸收的主要场所，饮食和肠道免疫系统是影响肠道菌群组成结构的两大因素[24]。目前研究发现饮食能够影响肠道微生物的组成结构[25]。不同人群肠道微生物组成差异较大，饮食的差异能够改变肠道菌群的组成[24]。动物实验将小鼠日常低脂的饮食调整成西方高脂饮食后仅1天，小鼠肠道菌群组成、代谢途径和基因表达均发生变化[25]。通过饮食干预和16sRNA测序的方法，Wu研究了98例志愿者肠道菌群的变化情况[26]。研究发现长期饮食干预与宿主肠道类型（Enterotype）组成变化呈显著相关性。此外，动物蛋白、各种氨基酸和饱和脂肪与拟杆菌型（Bacteroidetes）呈现高度相关性，因此以肉类为主的西方人群肠道菌型更倾向于拟杆菌型[26]（图2）。相反，肠道普氏菌型（Prevotella）与碳水化合物和单糖具有高度相关性，因此碳水化合物为主的饮食人群体肠道菌型倾向于普氏菌型[26]（图2）。食用膳食纤维含量丰富的食物除了可以防止便秘，预防结肠或直肠癌，对肠道菌群组成模式的影响也是非常显著。研究人员通过招募健康成年人进行饮食干预，发现连续给志愿者口服半月膳食纤维，能够显著的增加肠道双歧杆菌的数量[27]。这可能是由于膳食纤维的摄入能够提短链脂肪酸的含量，改变肠道的pH，进而对肠道菌群进行塑造。国内魏秀秀等通过对小鼠饲喂不同剂量的乳铁蛋白，两周后发现喂食乳铁蛋白后小鼠肠道乳酸菌、双歧杆菌的数量显著升高，肠杆菌和肠球菌数量显著降低[28]。

图2不同肠道型菌群对于各营养素相关性分析[26]Fig.2 Correlation analysis of different intestinal flora for different nutrients

5　结语

基因和饮食是调控肥胖发生的两大诱因，目前很难做到从改变人体肥胖相关基因来调节肥胖发生，但却可以通过饮食干预来影响位于肠道中的人体“第二大基因组”的组成模式和数量。研究显示肠道中种类繁多的细菌能够通过自身携带的遗传物质和蛋白质调控宿主诸如肥胖等相关代谢途径。因此，如何通过食物的摄入来调控肥胖群体的肠道菌群是未来研究的重点。

参考文献：

[1]王洋.《2014年度北京市卫生与人群健康状况报告》发布[N].中国人口报,2015-06-30(1)

[2] Labib M. acp Best Practice No 168. The investigation and management of obesity[J]. J Clin Pathol, 2003,56(1):17-25

[3]赵文华,翟屹,胡建平,等.中国超重和肥胖造成相关慢性疾病的经济负担研究[J].中华流行病学杂志, 2006(7):555-559

[4]王勋.肥胖原因的探讨:第四届中国健康传播大会[C].北京: 2009

[5]丁彩翠,赵耀,陈晓荣,等.北京市成年居民运动锻炼与步行的活动强度和水平分析[J].中国运动医学杂志, 2009(04):362-366

[6] Utter A C, Nieman D C, Shannonhouse E M, et al. Influence of diet and/or exercise on body composition and cardiorespiratory fitness in obese women[J]. Int J Sport Nutr, 1998,8(3):213-222

[7] Gill S R, Pop M, Deboy R T, et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome[J]. Science, 2006,312(5778):1355-1359

[8] Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004,101(44):15718-15723

[9] Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers [J]. Nature, 2013, 500 (7464):541-546

[10] van Leeuwen P, Mouwen J M, van der Klis J D, et al. Morphology of the small intestinal mucosal surface of broilers in relation to age, diet formulation, small intestinal microflora and performance[J]. Br Poult Sci, 2004,45(1):41-48

[11] Kong F, Singh R P. Disintegration of solid foods in human stomach [J]. J Food Sci, 2008,73(5):R67-R80

[12] Hooper L V, Littman D R, Macpherson A J. Interactions between the microbiota and the immune system[J]. Science, 2012, 336(6086): 1268-1273

[13] Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature, 2010, 464(7285): 59-65

[14] Guarner F, Malagelada J R. Gut flora in health and disease[J]. Lancet, 2003,361(9356):512-519

[15] Overeem K, van Soest G, Blankenstein N. Antibiotic-associated diarrhoea[J]. Br J Gen Pract, 2008,58(549):283-284

[16] Vedantam G, Hecht D W. Antibiotics and anaerobes of gut origin[J]. Curr Opin Microbiol, 2003,6(5):457-461

[17] Eckburg P B, Bik E M, Bernstein C N, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora[J]. Science, 2005,308(5728):1635-1638

[18] Ley R E, Backhed F, Turnbaugh P, et al. Obesity alters gut microbial ecology[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102(31):11070-11075

[19] Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome[J]. Nature, 2011,473(7346):174-180

[20] Turnbaugh P J, Ley R E, Mahowald M A, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest [J]. Nature, 2006,444(7122):1027-1031

[21] Ley R E, Turnbaugh P J, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity[J]. Nature, 2006,444(7122): 1022-1023

[22] Backhed F, Manchester J K, Semenkovich C F, et al. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007,104(3):979-984

[23] Sommer F, Backhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology[J]. Nat Rev Microbiol, 2013,11(4):227-238

[24] Maslowski K M, Mackay C R. Diet, gut microbiota and immune responses[J]. Nat Immunol, 2011,12(1):5-9

[25] Turnbaugh P J, Ridaura V K, Faith J J, et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice[J]. Sci Transl Med, 2009,1(6):6r-14r

[26] Wu G D, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes[J]. Science, 2011, 334(6052): 105-108

[27] Koleva P T, Valcheva R S, Sun X, et al. Inulin and fructo-oligosaccharides have divergent effects on colitis and commensal microbiota in HLA-B27 transgenic rats[J]. Br J Nutr, 2012,108(9):1633-1643

[28]魏秀秀,陈庆森,刘雪姬,等.乳铁蛋白对小鼠肠道微生物区系的影响研究[J].食品工业科技, 2013(13):333-337

Research Progress on the Effects of Diet on Obesity Related Intestinal Flora

REN Guang-xu，CAI Shao-lun，HUANG Jia-zhang，LU Lin-gang*，WANG Jing，QIN Yu-chang
（Institute of Food and Nutrition Development，Ministry of Agriculture，Beijing 100081，China）

Abstract：Diet and genes are the two main factors that influence the occurrence and development of obesity. Cohort studies showed that the composition of intestinal flora in obese people was different from the general population，and this difference was one of the important causes of obesity. The current study found that diet is essential for shaping the intestinal flora. So it is more realistic to have a better effect on the occurrence and development of obesity through diet in the context of failing to dramatically change the composition of the host gene.

Key words：food；intestinal flora；obesity

收稿日期：205-10-20

*通信作者：卢林纲，研究员。

基金项目：中国农业科学院创新工程项目（CAAS-ASTIP-2015-IFND）

作者简介：任广旭（1985—），男（汉），助理研究员，博士，研究方向：食物营养与健康。

DOI：10.3969/j.issn.1005-6521.2016.03.053