CD44基因调节炎症的研究进展

付 强，王爱富，罗惠娜，马春全

（佛山科学技术学院，广东佛山528231）

CD44基因调节炎症的研究进展

付 强，王爱富，罗惠娜，马春全*

（佛山科学技术学院，广东佛山528231）

CD44是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，广泛表达于内皮细胞、间充质细胞及中胚层来源的细胞和组织。由于CD44在机体内的广泛表达以及多种可变剪切体的存在，使得研究所涉及的炎症模型不同，CD44在炎症过程中所起的作用也不一样。明确CD44在炎症过程的作用，不仅有助于进一步认识炎症的作用机制，还可为研发治疗炎症的新型生物阻断制剂提供思路。

CD44；基因；炎症

CD44是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，广泛表达于多种内皮细胞、间充质细胞、造血干细胞及中胚层来源的细胞和组织。CD44基因编码跨膜糖蛋白，由20个高度保守的外显子组成，完整的基因组在染色体DNA上大约跨越50 kb，其前体mRNA由20个外显子组成，20个外显子按照转录方式不同可分为组成型外显子和变异型拼接外显子。仅由组成型外显子组成的CD44转录子称为标准CD44（CD44s）。组成型外显子共有10个，存在于所有转录产物之中，变异型拼接外显子也有10个，位于第5、6组成型外显子之间，含有变异型拼接外显子的CD44转录子统称为变异型CD44（CD44v）。CD44v转录方式十分复杂，可连续性转录，也可跳跃性转录，参加拼接的外显子可多可少，从而使转录片段长短不一，目前研究发现人类至少存在20种CD44的可变剪切体［1-2］。CD44s主要分布于间质及造血源性细胞，而CD44v主要分布于上皮源性细胞和肿瘤细胞。除此之外，CD44可进行翻译后修饰如N-连接的糖基化，O-连接的糖基化等。现有的文献研究表明CD44的表达模式与细胞类型和细胞所处的分化阶段密切相关。

CD44在脊椎动物体内广泛表达，编码产物由363个氨基酸组成，成熟CD44蛋白无信号肽区，预计分子量约为37.2 KD，经过翻译后糖基化等的加工，CD44s蛋白质分子量可达80-100 KD。该蛋白质有3个功能区，分别是由72个氨基酸组成的胞浆区、21个氨基酸组成的跨膜区以及由270个氨基酸组成的胞外区，胞外区又可进一步分为氮末端区和近膜区。CD44是透明质酸的主要受体，蛋白多糖修饰的CD44同其他基质组分如纤连蛋白、胶原蛋白和骨桥蛋白结合，参与多种生理和病理过程，如器官形成、造血、淋巴细胞活化、肿瘤及炎症［3］。CD44的胞外区有两段高度保守的BX7B基序，参与其与透明质酸的结合。此外，两对分子内的二硫键对于CD44与透明质酸的结合活性也是至关重要的。CD44近膜区保守性稍低，中间可插入可变剪切外显子；跨膜区和胞浆区高度保守，后者含有磷酸化位点，这些磷酸化位点可能参与调节CD44与细胞骨架的相互作用。

CD44组成型外显子表达于白细胞和一些薄壁细胞如上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞表面。在炎症过程中，造血细胞和薄壁细胞CD44表达上调。对多种炎症疾病的研究证明CD44与透明质酸的相互作用在炎症过程中起到重要的作用。然而透明质酸在细胞外基质中的广泛存在，CD44又在多种细胞表面组成型表达，这暗示CD44与透明质酸的相互作用是受严格调控的。实际上，大多数CD44阳性细胞并不表现出透明质酸受体的功能。当细胞受炎症信号如细胞因子激活时，CD44阳性细胞才被诱导与透明质酸结合，其中可能的调控机制是CD44的增强表达、糖基化修饰或磷酸化修饰等。目前已经发现一些细胞因子如IL-2、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-3、GM-CSF、IFN-γ能诱导提高CD44与透明质酸的结合活性，一些趋化因子如MIP-1β、IL-8和RANTES也被证明是有效的刺激因子。同时CD44与透明质酸的结合也会引起细胞因子和趋化因子的释放。近年来对于CD44在炎症方面的报道不断增多，由于CD44在机体内的广泛表达以及多种可变剪切体的存在，使得研究所涉及的炎症模型不同，CD44在炎症过程中所起的作用也不一样［4］。在肠炎、皮肤炎症、IL-2引起的血管渗漏的小鼠炎症模型中，CD44抗体处理能减轻炎症［5］。但同时也有一些相反的研究结果，在蛋白聚糖引起的关节炎小鼠模型中，用CD44抗体处理加重了炎症反应；在博来霉素引起的肺炎模型中，75%的CD44 KO小鼠死于肺损伤，而WT小鼠无死亡，而且CD44 KO小鼠表现为更多的炎性细胞向肺脏募集、更强的炎症因子应答［6］。

CD44在炎症应答早期阶段调节炎症细胞的募集。CD44作为细胞表面主要的黏附分子，调节T细胞在内皮细胞表面的滚动过程从而促进T细胞向炎症部位的募集。此外，CD44还可作为信号分子介导信号转导进而调控一些炎症因子的表达。CD44的配体可以诱导细胞表面黏附分子的表达，刺激白细胞和薄壁细胞细胞因子和趋化因子的释放。研究发现CD44与透明质酸的结合活性影响细胞因子、趋化因子、生长因子和基质修饰酶的分泌［7］。CD44激活这些炎症因子表达的机制现在还不完全清楚，最可能的机制是CD44导致IκB的分解从而激活NF-κB信号通路［8］。巨噬细胞是先天性免疫应答的主要效应细胞，通过识别和吞噬病原从而限制病原的扩散，同时产生细胞因子和趋化因子，对感染部位炎性细胞的募集和活化起关键作用［9］。炎性细胞募集经历白细胞着边、捕获、滚动、活化、稳固的粘附和移行的步骤。炎症部位产生的趋化因子能快速激活T细胞表面的CD44，被激活的CD44调节T细胞在内皮细胞表面的滚动过程从而促进T细胞向炎症部位的募集。CD44不仅参与调节细胞黏附与迁移，还可作为信号分子调控炎症因子的表达［10］。已有证据表明CD44与透明质酸的结合活性影响细胞因子、趋化因子、生长因子和基质修饰酶的分泌［8］，而CD44激活这些炎症因子的机制现在还不完全清楚。

炎症反应的持续进行会对机体造成损伤，CD44在炎症消除过程中也起到一定的作用。相关研究研究表明CD44在炎症消除过程中发挥了作用，在支气管注射博来霉素引起的肺炎模型中，注射博来霉素24 h内，CD44 KO和WT小鼠表现出明显的炎症应答，二者无差异。WT小鼠炎症应答在7 d后达到最高水平，之后进入炎症清除阶段。而CD44 KO小鼠表现出延长的炎症应答，炎症应答在第14 d后才进入炎症清除阶段。Witting等研究了CD44第6和第7号外显子在小鼠结肠炎模型中的作用，发现靶向缺失CD44第6号或者第6号和7号外显子后，小鼠渗出性细胞凋亡增加［11］。而Hart等研究发现CD44的配体能够提高巨噬细胞对凋亡的噬中性粒细胞的吞噬能力［12］。Underhill等研究表明在肺的发育过程中CD44阳性的巨噬细胞参与对胞外基质中透明质酸的内化过程［13］。CD44调节炎症消除过程的可能机制包括：CD44调节渗出性细胞的生存能力，CD44提高杀伤性巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力以及CD44参与清除炎症部位的透明质酸。

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【责任编辑：邓军文dengjunwen69@126.com】

Progress on the role of CD44 in inflammation

FUQiang，WANGAi-fu，LUOHui-na，MAChun-quan*

（Foshan University，Foshan，GuangdongProvince 528231，China）

CD44 is a type I transmembrane glycoprotein that is expressed in most cell types，including leukocytes and parenchymal cells.Considering the heterogeneity of CD44 produced in different cell types and the varied functions that CD44 has during inflammation，it is not surprising that the effect of CD44 on host response differs remarkably，depending on the primary site of infection.The paper summarized the role of CD44 contributed to host defence against inflammation.It helps us to understand the role of CD44 in host defence and suggest that targetingCD44 maybe an effective strategyfor preventinginflammation.

CD44；gene；inflammation

R965

A

1008-0171（2016）04-0094-03

2016-03-29

国家自然科学基金（31502047）；广东省自然科学基金项目（2014A030310020）；广东高校优秀青年创新人才培养计划项目（2014KQNCX179）

付强（1983-），男，佛山科学技术学院讲师，理学博士。
*

马春全（1962-），男，黑龙江青岗人，佛山科学技术学院教授，理学博士。