肺癌根治术对肺大细胞神经内分泌肿瘤患者生存期的影响

韩轲 杨海棠 范力文 赵珩

·论著·

肺癌根治术对肺大细胞神经内分泌肿瘤患者生存期的影响

韩轲 杨海棠 范力文 赵珩

目的 探讨肺大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）的临床特点及对患者术后生存的影响。方法 回顾性分析2008年1月至2014年12月在上海交通大学附属胸科医院治疗的90例LCNEC患者的临床资料，均经肺癌根治性切除及系统性淋巴结清扫。根据术后化疗与否将90例患者分为辅助化疗组（64例）和未化疗组（26例）。随访1～100个月，观察患者的总生存期（OS）和无复发生存期（DFS）。结果 90例LCNEC患者中，男性80例，女性10例；平均年龄62．2（36～79）岁，中位生存时间35个月。总生存率和无复发生存率分别为36．2%和32．2%。单因素分析表明：辅助化疗、外科手术方式、吸烟史和肿瘤病理分期为OS和DFS的影响因素（P＜0．05或P＜0．01）。COX多因素分析表明：吸烟史、术后病理分期、辅助化疗分别为OS和DFS独立的预后影响因素（P＜0．01）。结论 LCNEC是一类稀少、恶性程度高和术前难以明确诊断的恶性肿瘤，术后化疗可以明显提高患者的预后。

肺大细胞神经内分泌肿瘤； 外科手术； 术后化疗； 总生存期； 无复发生存期

肺神经内分泌肿瘤是一类具有不同生物学活性和临床特征的肿瘤细胞，在2015年最新的世界卫生组织（WHO）分类中，它包括低级别的典型内癌、中等级别的不典型内癌、高级别的大细胞神经内分泌肿瘤（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小细胞癌，各自具有独特的形态学、免疫表型以及预后特征［1］。

在高级别神经内分泌细胞中，LCNEC较小细胞癌更为少见［1－2］。大多数关于LCNEC预后的研究都基于较少的病例数，因此LCNEC患者外科手术后的生存结果以及最优治疗方案并没有得到很好的阐述［3－4］。例如：LCNEC患者术后是否需要化疗？使用何种化疗方案？基于此类问题，本文对上海市胸科医院收治的90例经肺癌根治性切除及系统性淋巴结清扫的LCNEC患者进行了回顾性总结。

资料与方法

一、临床资料

2008年1月至2014年12月间上海交通大学附属胸科医院共有17 184原发性肺部肿瘤患者进行了外科手术。按照2015年WHO最新的肺癌诊断及分类标准，回顾性分析了其中104例LCNEC患者，所有患者经过全面的术前检查，具有潜在的手术可切除性。上述患者中，排除局部显微镜下肿瘤残留、楔形切除、淋巴结采样及不完全手术切除患者，剩余的90例患者均纳入本次研究。

二、术前准备

纳入研究的90例患者均经过全面的术前检查以排除远处转移，其中包括胸部CT、颅脑CT、腹腔彩超（肝胆脾、肾上腺）、骨扫描，部分患者进行了经气管镜活检；对于纵隔淋巴结肿大超过1cm者，常规进行经颈部纵隔镜检查、支气管内超声引导针吸活检术（endobronchial ultra－sound guided transbronchial needle aspiration，EBUS－TBNA）和正电子发射计算机断层扫描（positron emission computed tomography，PET－CT）。同时，依据国际抗癌协会的诊断标准［5］进行术前TNM分期。收集的临床数据包括性别、年龄、吸烟史、体力状况、肿瘤位置（中叶型／周围型）、病理分期（TNM）、术后辅助化疗。

三、随访

从术后开始随访至2015年6月30日，随访期1～100个月，平均随访期为36．55个月。截至2015年6月30日，共健在38例，死亡52例。

四、分组

将患者分为64例辅助化疗组和26例未化疗组，分析患者的性别、年龄、吸烟史、体力状况、肿瘤位置（中叶型／周围型）、病理分期（TNM）对总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（diseasefree survival，DFS）的影响。

五、统计学方法

DFS定义为从手术日期至发现肿瘤局部复发或转移之间的时间；OS定义为患者手术时间到最后一次随诊或死亡的时间。采用Kaplan－Meier方法进行生存分析，不同组别间生存比较采用Logrank检验，采用Cox模型进行预后多因素分析。应用SPSS 19．0统计软件进行统计学分析，P＜0．05表示差异有统计学意义。

结 果

一、患者的临床特征及治疗方法

患者的一般资料特征见表1。纳入研究的90例LCNEC患者，年龄36～79岁，平均61．9岁；包括21例（23．3%）中央型和69例（76．7%）周围型。其中，62例患者进行了术前活检，大多为非特异性细胞类型，其中包括非小细胞肺癌患者7例（7．8%），LCNEC患者9例（10%），非典型内癌患者6例（6．7%），低分化癌患者8例（8．9%），其他的活检标本表现为坏死组织。

上述患者中，采用常规开胸手术患者44例（48．9%），电视胸腔镜（video－assisted thoracic surgery，VATS）手术46例（51．1%），平均淋巴结清扫数18枚（12～24枚）。

90例患者中，78例患者接受了围手术期辅助治疗，包括5例术前诱导化疗、59例术后化疗及14例术后放疗。64例辅助化疗患者中，35例采用小细胞化疗方案（依托泊甙／顺铂）；29例采用非小细胞化疗方案，其中吉西他滨9例、长春瑞宾8例、培美曲塞7例、紫杉醇5例）。64例辅助化疗患者中，Ⅰ期21例（58%），Ⅱ期11例（78%），Ⅲ期32例（80%）。14例术后放疗患者均因肺门或纵隔淋巴结阳性而接受局部放疗。

表1 90例大细胞神经内分泌肿瘤患者的临床资料

二、影响LCNEC患者DFS和OS的因素

1．单因素分析：本组患者的中位生存时间为35个月（1～100个月）。截止至最后一次随访，55例（61．1%）患者局部区域复发和远处转移，52例（57．8%）患者死亡。5年无复发生存率为32．2%（Ⅰ期49．5%，Ⅱ期59．7%，Ⅲ期5．9%），5年总生存率为36．5%（Ⅰ期59．5%，Ⅱ期64．3%，Ⅲ期无法评估）。

单因素分析显示：术后化疗、外科手术方式、吸烟史和肿瘤病理分期为DFS和OS的影响因素（P＜0．05或P＜0．01）；但年龄、性别及术后放疗对预后无影响（P＞0．05）（表2）。

2．Cox多因素分析：术后辅助化疗、无吸烟史患者和较早的病理分期是对DFS较好的影响因素；吸烟史、病理Ⅲ期和单纯手术是对OS的不利影响因素（表3）。

讨 论

本研究回顾了90例经根治性切除及彻底性淋巴结清扫术的LCNEC患者，吸烟史、病理分期和术后化疗为影响DFS和OS的影响因素。

LCNEC是一类较为少见的肿瘤类型，据文献报道，其发生率约占可切除肺部肿瘤的3%［6–8］。本研究LCNEC的发生率为0．6%，远低于之前日本报道的3．1%［9］，其原因可能是由于地域差异。

由于活检标本组织量较少，LCNEC患者术前很难做出正确的诊断。本研究中，术前诊断大多为低分化癌和非小细胞肺癌。其原因可归结为以下几点：（1）LCNEC患者无明显影像学特征，因而难以单就影像学表现与其他肺部肿瘤区分开来；（2）肿瘤大多为外周型，难以经支气管镜取得标本；（3）少量活检组织及细胞学标本不足以代表整体病变［10］；（4）神经内分泌分化必须使用光学显微镜鉴定，其可

表2 单因素分析90例大细胞神经内分泌肿瘤患者的DFS和OS的影响因素

表2 单因素分析90例大细胞神经内分泌肿瘤患者的DFS和OS的影响因素

变量 DFS OS均数P值均数P值性别女性男性0．650 0．501 38．6±11．8 45．0±4．6 44．1±11．9 50．6±4．4年龄＜62岁≥62岁肿瘤直径≤3cm＞3cm吸烟史否是位置周围型中央型TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期手术方式叶切＋袖切双肺叶切＋全肺叶切术后辅助化疗是否45．8±6．3 43．2±6．2 52．8±6．6 39．1±5．8 64．6±7．1 27．4±3．0 48．3±5．1 28．8±6．8 63．8±6．6 67．6±7．4 15．5±2．3 48．7±5．0 23．2±5．2 50．1±5．4 29．4±6．4 0．697 0．065 0．003 0．08＜0．001 0．039 0．038 49．4±5．8 51．2±6．0 58．3±6．0 44．6±5．8 75．1±6．8 30．5±2．6 54．4±4．8 32．3±6．7 71．5±6．2 69．7±9．9 21．7±2．2 56．1±4．9 24．8±4．1 59．9±5．0 34．3±6．3 0．962 0．049＜0．001 0．039＜0．001 0．005 0．207术后辅助放疗是否0．027 0．498 41．3±5．6 41．9±5．0 43．1±4．4 50．2±5．1

注：DFS表示无复发生存期；OS表示总生存期能的诊断包括小细胞肺癌、腺癌、非小细胞肺癌，特别是低分化腺癌和鳞状细胞癌；（5）“大”和“小”的差异不是绝对的，没有明确的界限［11］；（6）由于活检组织和细胞学标本有限，典型的神经内分泌形态特征可能缺失，因此难以进行免疫组化检测［12］。

表3 Cox多因素分析90例大细胞神经内分泌肿瘤患者的DFS和OS的影响因素

表3 Cox多因素分析90例大细胞神经内分泌肿瘤患者的DFS和OS的影响因素

注：DFS表示无复发生存期；OS表示总生存期；HR表示危险度；CI表示可信区间

变量 DFS OS HR 95%CI P值HR 95%CI P值女性组vs男性组0．973 0．375～2．523 0．955 1．295 0．537～3．121 0．565年龄＜62岁组vs年龄≥62岁组0．774 0．436～1．375 0．382 0．929 0．504～1．713 0．815肿瘤直径≤3cm组vs肿瘤直径＞3cm组0．671 0．356～1．265 0．218 0．635 0．328～1．228 0．177未吸烟组vs吸烟组0．424 0．215～0．837 0．013 0．342 0．159～0．736 0．006周围型组vs中央型组0．686 0．306～1．538 0．360 0．813 0．380～1．737 0．592Ⅰ期组vsⅢ期组0．102 0．47～0．223＜0．001 0．093 0．41～0．212＜0．001Ⅱ期组vsⅢ期组0．093 0．34～0．258＜0．001 0．115 0．42～0．314＜0．001叶切＋袖切组vs双肺叶切＋全肺切组1．459 0．742～2．868 0．274 1．157 0．466～2．871 0．754术后化疗组vs术后未化疗组0．290 0．154～0．548＜0．001 0．218 0．109～0．439＜0．001术后放疗组vs术后未放疗组0．537 0．272～1．063 0．074 0．597 0．308～1．158 0．127

据以往文献报道，LCNEC患者的5年总生存率为13%～57%，远低于经典的大细胞癌和其他非小细胞肺癌［13］。Veronesi［14］和Asamura等［15］报道LCNEC患者的5年总生存率分别为43%和40．3%。本研究统计的5年总生存率为35．9%，低于上述数据，其原因可能是病理分期比例构成不同：本研究中，Ⅲ期患者占44．4%，其中ⅢA期为40%，ⅢB期为4．4%．

LCNEC和小细胞肺癌同属于高级别神经内分泌肿瘤，预后类似。即使较早的病理分期阶段，放化疗仍是小细胞肺癌的首选治疗手段。因此，我们认为LCNEC应当与小细胞肺癌治疗方式相似，尤其在早期术后恢复阶段的患者。本研究中，共有78例患者接受了辅助治疗，尤其是术后化疗的病例与未化疗的病例相比，表现出较为满意的结果。未接受术后辅助化疗的患者主要原因是身体状况相对较差，也可能是影响其远期预后的因素之一。

本研究中，我们发现术后化疗组和术后未化疗组的5年总生存率分别41．2%和24．5%，术后化疗组明显优于未化疗组（P＝0．027），此研究表明，术后辅助化疗是预测总生存率的独立因素，这一结果与之前的报道相一致［16］。尤其，Ⅰ期术后化疗组5年总生存率高达73．9%，远高于未化疗组的35．5%（P＝0．011）。多变量分析同样表明：术后化疗是提高患者远期预后最重要的变量因素（HR＝0．083，P＝0．003）。近年来，肺叶切除率的增加和以铂类为基础的系统性化疗的应用是解释此结果的重要原因。

综上所述，LCNEC是一类稀少、恶性程度高和术前难以明确诊断的恶性肿瘤，术后化疗可以明显提高患者的预后。由于回顾性研究内在的选择偏倚和未能对具体化疗方案进行细化分析，因此，需要通过进一步研究来证实。

1 Travis WD，Brambilla E，Nicholson AG，et al．The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors：Impact of Genetic，Clinical and Radiologic Advances Since the 2004Classification［J］．J Thorac Oncol，2015，10（9）：1243－1260．

2 Govindan R，Page N，Morgensztern D，et al．Changing epidemiology of small－cell lung cancer in the United States over the last 30years：analysis of the surveillance，epidemiologic，and end results database［J］．J Clin Oncol，2006，24（28）：4539－4544．

3 Travis WD，Linnoila RI，Tsokos MG，et al．Neuroendocrine tumours of the lung with proposed criteria for large cell neuroendocrine carcinoma．An ultrastructural，immunohis tochemical，and flow cytometric study of 35cases［J］．Am J Surg Pathol，1991，15（6）：529－553．

4 Dresler CM，Ritter JH，Patterson GA，et al．Clinic opathologic analysis of 40patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Ann Thorac Surg，1997，63（1）：180－185．

5 Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al．The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（seventh）edition of the TNM Classification of malignant tumours［J］．J Thorac Oncol，2007，2（8）：706－714．

6 Yeh YC，Chou TY．Pulmonary neuroendocrine tumors：study of 90cases focusing on clinicopathological characteristics，immunophenotype，preoperative biopsy，and frozensection diagnoses［J］．J Surg Oncol，2014，109（3）：280－286．

7 Paci M，Cavazza A，Annessi V，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a 10－year clinic pathologic retrospective study［J］．Ann Thorac Surg，2004，77（4）：1163－1167．

8 Jiang SX，Kameya T，Shoji M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a histologic and immunohistochemical study of 22cases［J］．Am J Surg Pathol，1998，22（5）：526－537．

9 Iyoda A，Hiroshima K，Toyozaki T，et al．Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinoma with neuroendocrine morphology［J］．Cancer，2001，91（11）：1992－2000．

10 Travis WD，Muller－Hermelink HK，Harris CC，et al．Pathology and genetics of tumours of the lung，pleura thymus and heart［M］／／World Health Organization international histological classification of tumours．Lyon：IARC，2004．

11 Marchevsky AM，Gal AA，Shah S，et al．Morphometry confirms the presence of considerable nuclear size overlap between“small cells＂and“large cells＂in high grade pulmonary neuroendocrine neoplasms［J］．Am J Clin Pathol，2001，11：466－472．

12 Lo Russo G，Pusceddu S，Proto C，et al．Treatment of lung large cell neuroendocrine carcinoma［J］．Tumour Boil，2016，37（6）：7047－7057．

13 Iyoda A1，Hiroshima K，Toyozaki T，et al．Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cellcarcinoma with neuroendocrine morphology［J］．Cancer，2001，91（11）：1992－2000．

14 Veronesi G，Morandi U，Alloisio M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a retrospective analysis of 144surgical cases［J］．Lung Cancer，2006，53（1）：111－115．

15 AsamuraH，Kameyo T，Matsuno Y，et al．Neuroendocrine neoplasms of the lung：aprognostic spectrum［J］．J Clin Oncol，2006，24（1）：70－76．

Outcomes of patients with large cell neuroendocrine carcinoma oflung after complete resection

Han Ke，Yang Haitang，Fan Liwen Fan，Zhao Heng．Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China

Zhao Heng，Email：h＿zhao28＠hotmail．com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics，outcomes after surgical resectionand prognostic factors of large cell neuroendocrine carcinoma（LCNEC）of lung．Methods The clinical data of a cohort of 90patients undergoingsurgical resection and systematic nodal dissection for LCNEC between January 2008and December 2014in Shanghai Chest Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University were retrospectively analyzed．All patients were divided into adjuvant chemotherapy group（64cases）and non－chemotherapy group（26cases）．The follow－up ranged from 1to 100months，and the overall survival（OS）and disease－free survival（DFS）were observed．Results There were 80males and 10females，with an average age of 62．2years（ranged from 36to 79years）andmedian survival of 35months．OS and DFS were 36．2%and 32．2%，respectively．Univariate analysis revealed that adjuvant chemotherapy，surgical procedures，smoking historyand TNM stage were independent prognostic factors for OS and DFS（P＜0．05or P＜0．01）．Multivariate analysis using COXproportional hazards models indicatedthat smoking history，postoperative pathological stageand adjuvant chemotherapy were significant prognostic factors for OS and DFS（P＜0．01）．Conclusions LCNEC is a rare and aggressive malignancy which is difficulttodiagnose before operation．Postoperative chemotherapy is beneficial for patients with complete resection and systematic nodal dissection．

Large cell neuroendocrine carcinoma of lung； Surgery； Postoperative chemotherapy； Overall survival； disease free survival

2016－07－05）

（本文编辑：周珠凤）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．03．03

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科

赵珩，Email：h＿zhao28＠hotmail．com

韩轲，杨海棠，范力文，等．肺癌根治术对肺大细胞神经内分泌肿瘤患者生存期的影响［J／CD］．中华胸部外科电子杂志，2016，3（3）：138－143．