皮肤微生物与益生菌在皮肤疾病诊疗中的应用

马 晨，张和平*

（内蒙古农业大学 乳品生物技术与工程教育部重点实验室，内蒙古 呼和浩特 010018）

皮肤微生物与益生菌在皮肤疾病诊疗中的应用

马 晨，张和平*

（内蒙古农业大学 乳品生物技术与工程教育部重点实验室，内蒙古 呼和浩特 010018）

皮肤是人体最大的器官，定殖着复杂的微生物群落。大部分微生物是对人体无害的，甚至有些是有益的。皮肤微生物在皮表所接触的外环境影响下，形成了其独特且复杂的菌群结构，同时也受到人体固有免疫和获得性免疫系统的影响，与人体免疫系统共同进化。伴随着分子生物学的发展，皮肤上复杂与庞大的常驻菌群被逐渐认知。对皮肤微生物的深入了解不仅帮助人们了解微生物与皮肤屏障的相互作用机制，也为微生物引起的皮肤疾病的治疗提供有效的策略。本文综述了近年来国内外有关皮肤微生物的研究成果，以及在皮肤疾病和微生物紊乱导致的相关疾病中，益生菌在诊疗过程中的应用。

皮肤微生物；益生菌；皮肤疾病；菌群紊乱

皮肤是人体重要的器官之一，是隔离人体内环境与外环境的第一屏障，成人的皮肤接触面积可以达到1.5～2 m2。对于微生物的生存来说，温度低、干燥、高盐、酸性、有大量的抗菌肽、皮屑经常脱落等的皮肤环境，并非为微生物理想的生长繁殖环境。然而，事实却是人类皮肤上的微生物大约有104～109个/cm2，根据其定殖时间可以分为常驻菌群与暂驻菌群［1-2］。暂驻菌群是皮肤与不同日常接触物接触时，由物体表面传递到皮肤表面，其在皮肤表面短暂停留，所造成的影响也相对较小。而常驻菌群也可以视作皮肤的核心菌群，其长期定殖于个体皮肤，已完全适应皮肤环境，并对皮肤环境产生专性依赖，这类菌群对皮肤的影响较为直接［3］。毛囊和皮脂腺是皮肤微生物主要的寄居场所，构成皮肤第一道生物屏障，具有维持皮肤微生态平衡与自净的作用［4］。与个体之间基因组的差异类似，不同个体的皮肤微生物菌群结构各不相同。如果将皮肤微生物视为一个整体的宏基因组，可以将其看作是人体基因组之外的一套具有高度特异性基因组［5］。研究证实，皮肤微生物的定殖场所已经不仅仅是皮肤表层，真皮层向内扩展也发现了常驻菌群的踪迹，这表明微生物与机体的相互关系比我们想象的更为紧密［6］。皮肤上的常驻细菌主要有葡萄球菌、微球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌、不动杆菌，常驻真菌有念珠菌、球拟酵母菌、表皮癣菌、小孢子菌、毛癣菌等，常见的由微生物感染所引起的皮肤病有粉刺痤疮、过敏性皮炎、牛皮藓、蛇皮藓、口腔毛状白斑、细菌性血管瘤、蜂窝性组织炎等。蜂窝性组织炎的发病率与致死率都排在皮肤疾病的前列，引起炎症的主要致病菌是酿脓链球菌和金黄色葡萄球菌［7］。人体共生微生物传统的研究手段多以纯培养方式进行，然而纯培养不能完整的再现皮肤微生物的真实结构，大部分微生物在体外培养的过程中无法正常生长繁殖。当代分子生物技术的发展逐渐弥补了这一缺陷，尤其是现代测序技术的发展，更是为研究皮肤微生物打开了新的篇章。通过高通量测序手段发现皮肤上定殖相当数量的古菌，并且以奇古菌门占优，推测皮肤表层的古菌可能与氨的代谢有关［8］。高通量测序技术与传统的纯培养方式结合使用，不仅可以帮助研究者了解许多不可培养微生物的信息，将整个皮肤微生物群落进行细化并逐一解读，还可以与人体的某些皮肤疾病的发病原因相联系，使对皮肤微生物的研究更加深入，并积极的应用于皮肤疾病的诊疗中。

1 皮肤微生物宏基因组学

环境是影响皮肤微生物最为主要的因素，然而对皮肤菌群而言，环境因素非常复杂且多变［9-10］。首先，皮肤微生物所定殖的宿主具有很强的个体特异性，例如基因型、年龄、性别、生活环境、生活习惯、抗生素的使用情况等。高温高湿的环境利于人体背部、腋窝、脚底的皮肤细菌增殖，而高温低湿的环境则与之相反。低温高湿的环境促进皮肤革兰氏阴性的细菌增殖，并且在不同的经度与纬度下受到不同程度的紫外线照射，也导致细菌的增殖情况迥异。研究中发现常驻皮肤菌群在不同个体间存在差异，如女性手掌的皮肤菌群多样性要远高于男性。在同一个体间也存在诸多不同，如左手与右手的菌群结构也不同，这可能与人日常习惯性用手有关，洗手频率也是导致手部菌群不同的原因之一［11-12］。由此可见，皮肤微生物的影响因素存在诸多可变性，给皮肤微生物的研究带来了诸多困难与挑战。与传统的微生物纯培养方式相比，现代的宏基因组学技术更适合用来研究具有复杂多样性的皮肤微生物，通过16S rRNA测序技术发现，皮肤微生物主要归于放线菌门、硬壁菌门、拟杆菌门和变形菌门［13］。然而放线菌门、硬壁菌门、拟杆菌门和变形菌门细菌的相对丰度与口腔和肠道中有着较大的差别，放线菌门在皮肤微生物中的相对丰度极高，而硬壁菌门和拟杆菌门则在肠道内的数量较高［14］。皮肤微生物与肠道菌群有着共同特征，即在门的水平下多样性偏低，而在种的水平却呈现出极高的多样性［15］。Grice等［16］对人体手臂表皮的微生物群落做了16S rRNA基因测序，鉴别出113 OTUs（operational taxonomic units，运算分类单位），依据97%的相似性归为6 个细菌主要门类，变形菌门为优势菌群，并发现小鼠皮肤的菌群结构与人皮肤的菌群结构极为相似。通过宏基因组学测序技术分析发现，受到湿度、干燥程度以及皮脂腺分布情况的影响，在人面部不同区域的微生物也有各不相同。在油脂分泌较为旺盛的部位，微生物多样性较低，只有少部分特定的细菌能够耐受此环境［17］。通过测序鉴别种系，发现人的前额有6 种、耳后有15 种、后背有17 种、鼻翼18种。丙酸杆菌和葡萄球菌是这些皮脂腺分泌较旺盛部位中的优势菌，在皮肤较为干燥的区域，微生物的多样性反而要高于潮湿的区域。例如在人的前臂，腰部，手部等较干燥的皮肤表面，其菌群的复杂程度甚至要高于在同一个体的肠道与口腔［18］。

2 皮肤微生物对人体免疫系统的影响

尽管皮肤微生物表现出一些威胁到宿主生理机能的功能机制，但更重要的是它们能够为宿主抵御致病菌的入侵，皮肤被视为人体的第一道防线，那么在皮肤表面的共生微生物则加固了这道防线［19］。新生儿的皮肤表面的微生物定殖过程起始于分娩过程，并在出生之后的1 a中，伴随着新生儿免疫系统的成熟，在皮肤表面逐渐稳固［20-21］。 在对人体早期的皮肤微生物定殖做的研究中，实验对象为31 名3～5 周岁的婴幼儿，通过对这些婴幼儿皮肤表面的微生物测序发现Staphylococci为人体早期定殖的主要细菌，Staphylococci对人体免疫系统的成熟至关重要［22］。共生微生物不仅作为屏障保护着皮肤免受病原菌的侵害，同时又刺激宿主的免疫系统，增强宿主的免疫力与抵抗力，以便能够及时有效的清除入侵的病原菌［23］。皮肤表层的微生物对于人体的健康，实在是功不可没。大量的研究证实了微生物对人体的贡献，共生菌群通过增强宿主黏膜对外源物质的选择性通过能力以及机体天然免疫应答系统，从而提高宿主皮肤黏膜的免疫功能，缓解多种过敏性皮肤疾病［24］。微生物的定殖过程与皮肤表面的模式识别受体密不可分，如Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、甘露糖受体（mannose receptors）以及NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）。革兰氏阴性细菌的识别受体为鞭毛蛋白、核酸以及脂多糖，真菌的识别受体为细胞壁的酵母聚糖及甘露聚糖，革兰氏阳性菌的识别受体为肽聚糖及脂磷壁酸，这些受体通过病原体相关分子模式与机体发生特异性的识别，促进抗菌肽的分泌，提高细胞因子与趋化因子的水平，从而提高对细菌、真菌及病毒的抵抗力［25-26］。在针对皮肤微生物对动物体的免疫促进机制进行的研究结果表明，皮肤上的菌群可以通过激活白细胞介素（interleukin，IL）-1信号通路从而增强T细胞免疫功能，并且通过与肠道内的菌群对比发现，同一个体，其皮肤微生物与肠道菌群的构成有着显著的不同，肠道内硬壁菌门为优势菌群，而皮肤表层以变形菌门为优势菌群。此外，皮肤菌群中还有相当数量的细菌属于放线菌门，然而在肠道中放线菌门的数量却极少［27］。由此可以看出，虽然于同一宿主体内共生，但是肠道微生物与皮肤微生物的构成却有显著的差异，两者所生存的环境差异较大，肠道内为厌氧环境，皮肤则处于有氧环境。皮肤时常受到光照辐射的影响，并长期暴露在复杂的外环境中，皮肤微生物的复杂程度要远远大于肠道内的菌群。皮肤微生物与宿主的长期接触，也使得皮肤能够识别哪些微生物对自身有益，哪些微生物对自身有害。虽然目前还没有确凿的证据阐释这一现象，但是大多研究者都认为，机体与皮肤常驻菌群的长期互作，通过病原体相关分子模式皮肤表面的模式识别受体的特异性识别，减少TLRs受体在细胞表面的表达以及激活TLR通路的抑制因子白细胞介素1受体相关激酶3（interleukin-1 receptor-associated kinase 3，IRAK-M），抑制细胞因子信号传导抑制蛋白（suppressor of cytokinesignaling，SOCS1）信号通路，最终使得机体对常驻菌群的敏感性降低，增强了机体的免疫耐受［28-29］。Staphylococcus epidermidis是皮肤常驻菌群中的一员，它不仅能够抑制致病菌的定殖与感染，并且自身的壁磷壁酸能够通过TLR2与TLR3信号途径抑制皮肤炎症的发生，在皮肤组织发生感染后，对细胞的存活及修复有非常重要的帮助［30］。

3 皮肤菌群紊乱导致的疾病

皮肤的免疫调节发生紊乱会导致多种皮肤病，如牛皮藓、过敏性皮炎等［31］。过敏性皮炎早在1974年Leyden等［32］认为过敏性皮炎的发病与皮肤表面菌群结构紊乱有关。近年来，通过测序分析，验证了Leyden当年的观点，并且发现金黄色葡萄球菌的感染与过敏性皮炎的发病有着密切的关系［33］。 使用测序技术分析了健康狗与过敏性皮炎狗的皮肤微生物构成，结果显示两者之间存在明显的差异，他们认为，皮肤微生物与过敏性皮炎存在复杂的关联［34］。过敏性皮炎患者与健康人相比，其产生的抗菌肽明显不足，而常驻菌群通过与皮肤表面的免疫识别受体的相互作用是促进皮肤表面分泌抗菌肽的重要途径［35］。而牛皮藓患者皮肤表面却会分泌过量的抗菌肽，这也是皮肤表面菌群以及自身免疫系统发生紊乱所造成的病症［36］。但是目前的研究尚未发现与牛皮藓发病有直接关系的病原微生物。脂溢性皮炎是真菌性感染的皮肤病，多发生在头皮部位，患者感觉头皮瘙痒，皮脂分泌过多，产生大量头皮屑。在对感染脂溢性皮炎患者的头部皮肤微生物的纯培养中发现了大量的Malassezia spp.，认为Malassezia spp.是导致脂溢性皮炎的主要真菌。青少年面部的毛囊皮脂腺的成熟过程中会促进大量的亲脂性微生物定殖，在毛囊皮脂腺定殖的亲脂性微生物分泌大量的脂肪酶、蛋白酶、透明质酸酶，这些酶类的过剩，使得正常的组织受到损伤，从而引起感染及炎症，导致面部痤疮的产生［37］。皮肤微生物不仅仅作用于皮肤表面，并且已经可以深入到真皮层或更深［38］。针对328 个患有乳腺组织增生的妇女皮肤微生物进行的研究结果发现，在这些人群的乳腺组织中检测到丙酸菌属，认为丙酸菌属可能与乳腺组织增生有关［39］。使用二代测序技术，研究了乳腺癌病人的乳腺肿瘤部位的微生物样本，并采集同一乳腺癌病人的健康皮层组织样本一并进行微生物测序分析，鉴定结果发现Methylobacterium radiotolerans为肿瘤部位的优势菌，Sphingomonas yanoikuyae则为正常皮层组织样本中的优势菌［40］。结合先进的分子生物学技术，微生物分析在对癌症的诊疗与预防方面有极大的扩展空间。可以说，皮肤微生物的紊乱不仅仅导致皮肤病的发生，还会导致肿瘤等更恶劣的疾病发生，因此皮肤微生物的研究更显得尤为重要。

4 益生菌在皮肤微生物紊乱导致的疾病诊疗中的应用

皮肤常驻菌群的紊乱会导致过敏性皮炎、牛皮藓、痤疮等常见的皮肤疾病发生，并且在真皮层或向内导致多种组织发生病变。传统的治疗方法多是使用抗生素、激素等药物，这些药物的使用非但不能根治疾病，并且还会导致较强的药物依赖性，长时间使用还会产生严重的耐药性、抗药性。然而皮肤菌群紊乱导致的疾病得不到根治，当致病菌遇到合适的生长条件，又会卷土重来，患者饱受折磨，寻找新的治疗方法迫在眉睫。与病变的组织相比，健康组织有着其特定的优势菌群，因此我们认为，这些优势菌与致病菌之间存在某种拮抗机制，包括健康的常驻菌群同时也会提高宿主的免疫力，以增强宿主对致病菌侵害的抵抗力。因此，微生物制剂疗法逐渐成为研究者们关注的焦点。随着近年来对益生菌研究的逐渐深入，以乳杆菌与双歧杆菌为代表的益生菌［41-42］，不仅具有抵抗抑制病原菌生长繁殖的能力［43］，同时还具备提高宿主自身的免疫力，增强宿主对致病菌侵袭的抗感染力［44-45］。因此，益生菌作为新一代的皮肤病抗菌治疗生物制剂，已经具备替代抗生素疗法的潜力，弥补了传统药物治疗带来的耐药性增加、复发率高等缺点。目前对过敏性皮炎的研究已经突破传统的在皮肤层面的研究，而深入到研究小肠黏膜的屏障作用，以及肠道共生微生物对增强肠道黏膜稳定性与维持正常的通透性等方面［46-47］。这表明，肠道菌群与过敏性皮炎的发病有着密切的联系［48］。益生菌通过调节黏膜免疫应答，从而缓解肠道应激综合征。在婴儿的食物过敏研究中发现，肠道菌群可以降低消化道炎症反应，从而缓解婴儿的食物过敏症状［49］。这表明肠道菌群在维持机体正常的免疫耐受方面扮演者重要的角色。对60 位患过敏性皮炎的患者分组进行研究，其中一组服用液乳杆菌和双歧杆菌，实验期结束后，服用益生菌的患者病情明显缓解，测定其血液中细菌脂多糖含量低于对照组，而免疫细胞数量高于对照组［50］。他们认为，细菌脂多糖的含量降低证明益生菌降低了黏膜对细菌的通透性。益生菌不仅增强的固有免疫系统与免疫耐受，并且降低了致病菌及其他外源微生物对机体的入侵机率。皮肤微生物的结构有其独特的动态平衡，在机体健康的情况下，有益菌的数量大于致病菌的数量，这对于维持健康的皮肤屏障是十分重要的。在皮肤微生物感染性疾病的治疗中，经常使用抗生素杀菌，抗生素不仅消灭了致病菌，也消灭了大量的有益菌，因此，严重的破坏了皮肤微生物的平衡关系，并且导致机体难以恢复健康状态下的微生态平衡。乳酸菌可以产生大量的有机酸降低环境pH值，抑制致病菌的生长繁殖，同时可提高机体免疫功能、激活巨噬细胞、维持局部抗感染能力。乳酸菌除了产酸还可产生过氧化氢、抗菌肽与细菌素，这些产物对病原菌有明显的抑制作用，这也使得乳酸菌具有作为温和杀菌剂的应用潜能［51］。

5 结 语

微生物与人类的生活息息相关，虽然人类的肉眼无法看见，但是它远比我们目前已了解到的功能更重要更复杂。与人体共生的微生物尤其如此。皮肤作为人体最大的器官，承载的生命活动复杂。皮肤微生物分为常驻菌群与暂住菌群，常驻菌群与皮肤长期相互作用，形成了极为紧密的共生关系。常驻菌群不仅辅佐人体完善自身的免疫系统，其独有的菌群结构稳定，对暂住菌群有着较强的抑制作用。因此，皮肤微生物在人体健康的保持以及皮肤的抗感染抗炎症等方面都扮演了相当重要的角色。因此维持常驻菌群的平衡状态十分必要，然而皮肤菌群受到的影响因素很多，加上目前抗生素滥用，环境污染，臭氧层破坏带来的紫外线加强等诸多因素，都对皮肤菌群造成破坏。因此，皮肤病患者也是越来越多。目前针对皮肤病的治疗方法也大多局限在传统的抗菌治疗，抗生素激素等大量的使用不仅不能根治病症，并且还带来耐药性增强等诸多副作用。伴随着现代分子技术的发展，对皮肤微生物的研究也逐渐从传统的纯培养发展为微生物宏基因组分析，更加有效地鉴别出导致皮肤病发生的致病微生物，从而有效地通过菌群干预，尤其是益生菌的抗菌作用，从改变病态的菌群结构出发，恢复维持健康的皮肤菌群稳态，最终达到治疗皮肤疾病的目的。因此未来的研究应该在对皮肤菌群更加深入的研究基础上，多开发具有针对性的微生物制剂，能够针对不同的皮肤病致病菌抑制其生长，达到生物抑菌效果。同时也要将传统的微生物纯培养方法与现代分子技术相结合，在皮肤微生物的研究领域开阔更大的视野。

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Skin Microbiome and Probiotic Therapeutic Approaches for Skin Diseases

MA Chen， ZHANG Heping*
（Key Laboratory of Dairy Biotechnology and Engineering， Ministry of Education， Inner Mongolia Agricultural University，Hohhot 010018， China）

The skin as the largest organ of the human body is colonized by complex microbial communities. Most of them are harmless， and even beneficial to the human body. Colonization is driven by the ecological environment of the epidermis，and the skin microbial communities are highly variable because of endogenous host factors， topographical location and exogenous environmental factors. The skin microbiota can be modulated by the cutaneous innate and adaptive immune responses. Meanwhile， the skin microbiota can promote the evolution of host's immune system. With the development of molecular biological technology， there has been an emerging view of the resident skin bacteria with high variability and diversity. A deepened understanding of the skin microbiome is essential to gain insight into microbial involvement in human skin diseases and probiotic therapeutic approaches for their treatment. In this review， we summarize recent studies on skin microbiome， and also illustrate the application potential of probiotics as a new complementary and alternative medicine in the diagnosis and treatment of.typical diseases caused by microfloral imbalance.

skin microbiota； probiotic； skin disease； microfloral imbalance

10.7506/spkx1002-6630-201609049

R372

A

1002-6630（2016）09-0269-05

马晨， 张和平. 皮肤微生物与益生菌在皮肤疾病诊疗中的应用［J］. 食品科学， 2016， 37（9）： 269-273. DOI：10.7506/ spkx1002-6630-201609049. http：//www.spkx.net.cn

MA Chen， ZHANG Heping. Skin microbiome and probiotic therapeutic approaches for skin diseases［J］. Food Science， 2016，37（9）： 269-273. （in Chinese with English abstract） DOI：10.7506/spkx1002-6630-201609049. http：//www.spkx.net.cn

2015-05-28

马晨（1986—），女，博士研究生，主要从事肠道微生物研究。E-mail：machen21@sina.com

*通信作者：张和平（1965—），男，教授，博士，主要从事乳品生物技术研究。E-mail：hepingdd@vip.sina.com