热毒宁与利巴韦林比较治疗小儿急性上呼吸道感染的M eta分析

郭震浪， 苏振宁， 王正飞， 罗晓牧

（广州中医药大学，广东广州510405）



热毒宁与利巴韦林比较治疗小儿急性上呼吸道感染的M eta分析

郭震浪， 苏振宁， 王正飞*， 罗晓牧

（广州中医药大学，广东广州510405）

摘要:目的 探讨热毒宁与利巴韦林比较治疗小儿急性上呼吸道感染的临床效果以及安全性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库和维普中文科技期刊全文数据库（VIP）中关于热毒宁和利巴韦林比较治疗小儿急性上呼吸道感染的随机对照试验（randomized contro11 tria1s，RCTs），并追索纳入研究的参考文献，检索时间为建库至2015年4月29日。由两位评价者对纳入研究的质量进行严格评价和数据提取后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入6个研究，共978例患儿。Meta分析结果显示:与单用利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染能有效提高临床总有效率［OR=3.51，95％ CI（2.40，5.15）］，明显缩短咽痛消退时间［MD=-2.01，95％ CI（-2.66，-1.36）］，两组疗效差异具有统计学意义（P＜0.05）；但在退热时间［MD=-1.11，95％ CI（-2.34，0.13）］、止咳时间［MD=0.58，95％ CI（-0.61，1.76）］、鼻噻流涕消退时间［MD=-0.42，95％ CI（-1.12，0.28）］以及咽部充血消退时间［MD=0.18，95％ CI（-1.99，2.35）］上与利巴韦林组比较，临床差异不具有统计学意义（P＜0.05）。结论这两种药物可能存在治疗互补关系，两种药物联合使用治疗小儿急性上呼吸道感染的效果可能会更好，但这一研究提示需要严格的、大样本的随机双盲实验加以验证。

关键词:热毒宁；利巴韦林；小儿；急性上呼吸道感染；Meta分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.010

M eta-analysls of com parlson of Redunlng Injectlon w lth Rlbavlrln ln chlldren w lth acute upper resp lratory tract lnfectlon

GUO Zhen-1ang， SU Zhen-ning， WANG Zheng-fei*， LUO Xiao-mu
（Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

KEY W 0RDS: Reduning Injection；Ribavirin；chi1dren；acute uPPer resPiratory tract infection；Meta-ana1ysis

由于儿童抵抗力弱、呼吸道生理特征的特殊性等原因，各种病毒和细菌均易诱发小儿急性上呼吸道感染，并成为儿童最为常见的疾病之一［1］。小儿急性上呼吸道感染以病毒感染为最常见，具有一定的传染性，严重时会危害儿童的生命健康，因此需要及时采取科学合理的药物治疗措施。热毒宁的主要成分为青蒿、金银花、栀子，辅料为聚山梨酯80，具有解热、抗病毒、抗细菌、增强免疫力等药理作用［2］。利巴韦林又名病毒唑，系核苷、次黄嘌呤核苷类似物，是一种强单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶抑制剂，通过抑制IMP，阻止病毒核酸的合成［3］。目前，有许多采用热毒宁与利巴韦林比较治疗小儿急性上呼吸道感染的临床研究，但样本量大小不一，甚至有相反结果的研究发表，目前对两种药物的治疗效果仍缺乏客观评价，故需要对其进行综合分析。本研究主要探讨热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染的临床疗效和安全性，期望为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准 纳入标准:①有热毒宁组与及利巴韦林组的临床对照试验，无论是否为随机、单盲、双盲；病例数至少20例。②热毒宁组给予热毒宁，包括热毒宁的各种剂型；利巴韦林组给予巴韦林，包括利巴韦林的各种剂型。③临床疗效评价指标除发热外，患儿出现不同程度的咳嗽、鼻塞流涕、咽部充血水肿、咽痛等症状，以及治疗有效率、不良反应发生的例数等。④符合急性上呼吸道感染的诊断标准［4］（症状除发热外，部分伴有打喷嚏、咳嗽、鼻塞流涕等伴随症状；病人咽部充血或咽钟，部分患儿双扁桃体肿大，肺部无啰音；白细胞计数正常或偏低等等）。

排除标准:采取其他临床疗效指标的文献；重复发表的文献；单纯描述性研究；非目标药物试验；资料无法提取的文献；存在其它较混乱的标志。

1.2 文献评价与资料提取 由两名参与者独立根据纳入与排除标准筛选文献，排除明显不相关的文献并交叉核对结果，如遇分歧，由第三方参与讨论决定。纳入研究的方法学质量按改良的Jadad量表法进行评价，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。提取资料项目包括患者各种信息、随机分配的病例数，研究方法学质量信息，干预和对照措施的方法、疗程、疗效测量指标的变化、治疗有效率与副作用发生情况等。

1.3 数据分析 统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版软件。二分类变量使用比值比（OR）作为疗效指标分析的统计量，连续性变量使用加权均数差（WMD），并给出95％可信区间（CI）。采用卡方检验对试验结果进行检验，若异质性检验结果无统计学意义（P＜0.05，I2＜50％），则采用固定效应模型进行疗效合并分析，若异质性检验结果具有统计学意义（P≤0.05，I2≥50％），则采用随机效应模型进行疗效合并分析，同时谨慎解释分析结果。由于其它原因造成数据无法进行合并分析时则应采用描述性分析。发表偏倚分析:绘制漏斗图，观察其分布形态，判断上是否有潜在发表偏倚存在。

2 结果

2.1 文献检索流程 初检出180篇文献，经过剔重、阅读问题、摘要、全文，必要时打电话或发邮件咨询作者后，最终纳入6个随机对照试验；具体流程见图1。

图1　文献检索流程Flg.1 Flow dlagram show lng trlal selectlon process for systematlc revlews

2.2 纳入研究试验的基本特征及质量评价 共纳入9篇文献，均为临床对照试验。根据对纳入的9篇文献进行评定，结果见表1。

表1　纳入研究基本特征Tab.1 Characterlstlcs of ellglble stud les

2.3 合并疗效分析

2.3.1 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染总有效率的Meta分析 共纳入6个临床对比研究，共有978例患者。异质性检验分析显示6个临床研究不存在统计学异质性（P=0.88，I2=0％），因此可采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染总有效率的合并分析效应为［OR =3.42，95％ CI（2.21，5.30）］（P＜0.000 01），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染能有效提高临床疗效（原始数据如森林图所示，合并分析结果与原始文献一致），见图2。

图2　总有效率的Me t a分析Flg.2 M eta-analysls of the cllnlcal efflclency of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.3.2 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染退热时间（d）的Meta分析 共纳入6个临床对比研究，共有978例患者。异质性检验分析显示6个临床研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99％），因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异不具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染退热时间的合并分析效应为［MD=-1.11，95％ CI（-2.34，0.13）］（P=0.08），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染并不能显著缩短退热时间，见图3。

2.3.3 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染止咳时间（d）的Meta分析 共纳入6个临床对比研究，共有978例患者。异质性检验分析显示6个临床研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=98％），因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异不具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染止咳时间的合并分析效应为［MD =0.58，95％ CI（-0.61，1.76）］（P=0.34），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染并不能显著缩短止咳时间，见图4。

2.3.4 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染咽痛消退时间（d）的Meta分析 共纳入3个临床对比研究，共有406例患者。异质性检验分析显示3个临床研究存在统计学异质性（P＜0.000 1，I2=91％），因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异不具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染咽痛消退时间的合并分析效应为［MD=-2.01，95％ CI（-2.66， -1.36）］（P＜0.000 01），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染能有效缩短咽痛消退时间（原始数据如森林图所示，合并分析结果与原始文献一致），见图5。

图3　退热时间的Me t a分析Flg.3 Meta-analysls of the antlfebrlle tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

图4　止咳时间的Me t a分析Flg.4 M eta-analysls of the cough tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

图5　咽痛消退时间的Me t a分析Flg.5 Meta-analysls of the sore throat fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.3.5 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染鼻塞流涕消退时间（d）的Meta分析共纳入3个临床对比研究，共有406例患者。异质性检验分析显示3个临床研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=97％），因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异不具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染鼻塞流涕消退时间的合并分析效应为［MD=-0.42，95％ CI （-1.12，0.28）］（P=0.24），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染并不能有效缩短鼻塞流涕消退时间，见图6。

2.3.6 热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染咽部充血消退时间（d）的Meta分析共纳入4个临床对比研究，共有802例患者。异质性检验分析显示4个临床研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99％），因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，热毒宁组和利巴韦林组两组差异不具有统计学意义，热毒宁和利巴韦林对比治疗小儿急性上呼吸道感染咽部充血消退时间的合并分析效应为［MD=0.18，95％ CI （-1.99，2.35）］（P=0.87），说明与利巴韦林相比，热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染并不能有效缩短咽部充血消退时间，见图7。

图6　鼻塞流涕消退时间的Me t a分析Flg.6 Comparlson of the stuffy nose runny nose fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

图7　鼻塞流涕消退时间的Me t a分析Flg.7 M eta-analysls of the pharyngeal hyperaem la fadlng away tlme of Redunlng Injectlon and Rlbavlrln

2.4 不良反应分析 有3个临床研究未报道不良反应。其它3个临床研究发生不良反应，其中，热毒宁组不良反应情况:轻微口干1例、恶心呕吐11例、轻度胃肠道反应2例、轻度皮疹、月经失调1例、白细胞减少1例、面色潮红2例。利巴韦林组发生不良反应情况:恶心呕吐4例、头晕头痛5例、上腹不适2例、白细胞减少11例、轻度皮疹4例、轻度胃肠道反应7例、丙氨酸转氨酶升高2例、月经失调1例、白细胞减少1例、面色潮红1例。与热毒宁组相比较，利巴韦林组发生的不良反应情况相对严重，但是这些不良反应并没有影响治疗过程，均在停药后无须采取任何治疗措施便可自行缓解。

3 讨论

小儿急性上呼吸道感染属于小儿中患病率较高的疾病之一，约占70％～80％，主要是因病毒感染引起，主要包括柯萨奇病毒、埃可病毒、鼻病毒、副流感病毒等，病毒在小儿体内产生相应的毒素，并且诱发热源反应，从而使得体温升高。病理特征主要是鼻腔及咽黏膜发生充血红肿、上皮细胞遭到破坏，而且有的单核细胞发生浸润现象，导致炎性渗出症状［11］。热毒宁注射液为我国二类新药，由青蒿、栀子和金银花组成；处方中青蒿为君药，具有透散风热的功效，迫使邪毒自肌表解除；金银花为臣药，功效清热解毒，可加强青蒿透散、清热等功效；栀子为佐药，可加强金银花的功效。这3种药材经提取精制而成后，所得热毒宁注射液可具有镇痛、抗病毒、抗炎抗菌、提高免疫力等药理作用。经静脉给药后，这药物可以迅速达到血药浓度，对小儿急性上呼吸道感染全身症状给予快速改善，大大缩短病程，使临床疗效得到提高［2］。利巴韦林是在临床上比较常用的广谱的抗病毒药，药理作用是在病毒感染的细胞内发生磷酸化反应后，产生一种抑制剂，这种抑制剂对病毒复制中肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶、mRNA鸟苷转移酶等都有抑制作用，并能干扰病毒复制，迫使病毒复制与传播中断；但它对肾脏损害明显及有细胞毒等方面的副作用，且容易出现耐药性，会影响临床治疗效果［2］。

Meta分析表明:热毒宁在治疗小儿急性上呼吸道感染在总有效率、咽痛消退时间方面均优于利巴韦林，但在退热时间、鼻塞流涕消退时间、止咳时间、咽部充血消退时间上两者没有明显差异。但利巴韦林组的不良反应发生例数多于热毒宁组的例数，提示热毒宁治疗小儿急性上呼吸道感染发生不良反应的机率可能相对较小，不过由于这些不良反应不影响治疗过程，而且在停药后无须采取任何治疗措施便自行缓解至恢复，因此不做Meta分析。

纳入6个临床对照研究均符合严格的纳入和排除标准，各研究均对基线资料进行了详细的描述，热毒宁组与利巴韦林组具有良好可比性。本系统评价存在以下局限性:①纳入研究方法学质量总体不高。所纳入的6项研究均提及随机分配，但均未阐明采用的随机方法；所有研究均未说明是否采用分配隐藏方案，如若不实施分配隐藏容易导致选择性偏倚；所有研究均未说明是否实施盲法，如若受试者和实施者皆不设盲，则可能导致实施偏倚；如若结果测量者不设盲，则可能导致测量偏倚；所有研究均未报道病例有无退出和失访情况，如若存在退出和失访，有可能影响结果真实性。②所纳入研究的样本量较小，且没有说明样本量估算依据，可能导致检验效能降低。③由于本研究纳入文献数量有限，试验设计不规范，降低了系统评价的推荐等级和证据强度。

综上所述，热毒宁在治疗小儿急性上呼吸道感染总有效率比利巴韦林高。但是在减缓小儿急性上呼吸道感染症状方面，研究提示这两种药物可能存在治疗互补关系，两种药物联合使用治疗小儿急性上呼吸道感染的效果可能会更好，但这一研究提示需要严格的随机双盲实验加以验证。

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［制 剂］

*通信作者:王正飞（1970—），男，硕士生导师，副教授，研究方向为循证中西医学。Te1: 13512704335，E-mai1: 13512704335@ 163.com

作者简介:郭震浪（1994—），男，研究方向为循证中医药学。Te1: 13531079902，E-mai1: 475390798@qq.com

基金项目:国家自然科学基金青年项目（61301294）；国家级大学生创新创业训练项目（201510572007）

收稿日期:2015-05-25

中图分类号:R287

文献标志码:A

文章编号:1001-1528（2016）02-0278-06