丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛的M eta分析

陈秋芳， 朱晓峰， 韩 莉， 朱诗平， 金 玲， 罗雪花

（暨南大学附属第一医院，广东广州510632）



丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛的M eta分析

陈秋芳， 朱晓峰*， 韩 莉， 朱诗平， 金 玲， 罗雪花

（暨南大学附属第一医院，广东广州510632）

摘要:目的 用循证医学方法Meta分析评价丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛的临床效果及安全性。方法 计算机检索及手工检索相关文献，由两名研究者按纳入与排除标准独立选择试验、交叉核对、评价质量、提取数据，并采用Cochrane协作网专用软件RevMan 5.0软件进行分析。结果 经筛选最终纳入12篇关于丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验，与对照组比较，丹参川芎嗪注射液能提高不稳定型心绞痛患者临床疗效、心电图、血脂等指标并具有统计学意义，且不良反应发生率低。结论 丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗不稳定心绞痛更具优势，但结论尚需更多高质量的多中心、随机、双盲、对照的临床试验进一步证实。

关键词:丹参川芎嗪注射液；不稳定型心绞痛；Meta分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.009

M eta-analysls of Salviaemiltiorrhizae and Ligustrazine hydrochloride Injectlon ln the treatment of unstable anglna pectorls

CHEN Qiu-fang， ZHU Xiao-feng*， HAN Li， ZHU Shi-Ping， JIN Ling， LUO Xue-hua
（The First Affiliated HosPital of Jinan University，Guangzhou 510632，China）

KEY W 0RDS: Salviae miltiorrhizae and Ligustrazine hydrochloride Injection；unstab1e angina Pectoris；Meta ana1ysis

不稳定型心绞痛（unstab1e angina Pectoris，UAP）是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种类型，介于稳定型心绞痛及急性心肌梗死（AMI）之间的一种中间状态，易发展为AMI和猝死，其病理学基础主要为不稳定斑块破裂及血栓形成致管腔阻塞，严重威胁着人们的健康和生命［1］。目前西医常规治疗UAP的方法是常规抗凝、抗血小板聚集、降脂、改善心肌供血及抑制心肌重塑等。丹参川芎嗪注射液为中药复方制剂，其主要成分为丹参素及盐酸川芎嗪，研究发现，二者联合具有抗血小板聚集、扩张冠状动脉、降低血液黏度、改善心肌供血等功能，具有明显心肌保护作用。因此，丹参川芎嗪注射液可能是治疗UAP的有效药物，为进一步评价丹参川芎嗪注射液的有效性及安全性，本研究对其治疗UAP的随机对照试验进行了Meta分析，以期为其提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 试验设计为随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法，语种为中文或英文；所有患者均符合UAP的诊断标准；干预措施:丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗与西医常规治疗比较，常规西医治疗均应用常规抗凝、抗血小板聚集、降脂、扩张冠状动脉等，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物等，两组间均衡性及可比性均较好。结局指标:临床疗效评定为显效、有效；心电图疗效为显效、有效，临床疗效判定标准参照1998年《中华心血管病杂志》制订的心血管药物临床试验评价方法的建议，显效为同等劳累程度未引起心绞痛，或心绞痛发作次数减少80％以上，硝酸甘油用量减少80％以上；有效为心绞痛发作次数减少50％～80％，硝酸甘油用量减少50％～80％；无效为心绞痛发作次数减少低于50％，硝酸甘油用量减少低于50％。心电图疗效判定标准:显效为静息心电图下移ST段恢复大于0.1 mV或ST段恢复正常；有效为ST段恢复0.05～0.1 mV或相关导联倒置T波变浅50％以上；无效为静息心电图与治疗前基本相同。

1.2 文献检索 以“丹参川芎嗪注射液”、“不稳定型心绞痛”为关键词，利用计算机检索PubMed、Wed of Science、中国生物医学文献数据库、维普知识资源系统、万方数据医药期刊数据库及中国期刊全文数据库，各数据库检索时间均从建库至2014年12月，纳入丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验研究，中文检索词为丹参川芎嗪注射液，不稳定型心绞痛，英文检索词: sa1viaemi1tiorrhizae and 1igustrazine hydroch1oride injection，unstab1e angina Pectoris。手工检索部分临床试验报告论文或综述，并追查所纳入文献的参考文献，通过查到的参考文献进行回溯性检索补充资料，所有检索均截止至2015年1月。

1.3 排除标准 设计不严谨（诊断与疗效评定标准不规范、样本资料交代不清等）；原始文献中所采用变量结局与其他文献不一致；统计方法不恰当；重复发表或雷同的文献。

1.4 资料提取与质量评价 由两名研究者独立阅读符合纳入标准及排除标准的文献和摘要，交叉核对，如遇分歧，通过双方讨论或第三者协助判断。纳入文献的方法学质量采用Jadad质量计分法［2］，包括是否随机、具体随机方法、盲法的实施、退出或失访情况等。总评分为0～5分，其中≤2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 统计分析 采用国际Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件进行Meta分析。对纳入研究进行异质性（临床异质性及方法学异质性）检验，若多项研究结果的效应一致，则采用固定效应模型；如存在统计学异质性时，应分析其异质性来源，去除异质性。若仍存在异质性，则采用随机效应模型。如果异质性仍过大，无法进行系统分析时，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价 见表1。初步检索到29篇文献，按上述纳入标准，终有12篇文献纳入本次研究，均为中文，共纳入1 248例患者，

表1　纳入研究基本情况Tab.1 Baslc lnformatlon of papers

其中常规西医治疗+丹参川芎嗪注射液（治疗组）636例，常规西医（对照组）612例，所有文献基线比较均无显著性差异。29篇文献中，3篇描述了正确的随机方法，其余未作具体描述。

2.2 临床疗效评价

2.2.1 显效率 纳入的12篇研究中有12篇研究［3-14］报告了UAP患者治疗后的临床显效率，异质性检验结果为x2=3.78，P=0.98（＞0.05），I2=0％，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析，详见图1。结果显示，Z= 6.25，P＜0.000 01［OR=2.09，95％ CI（1.66，2.63）］，表明2种治疗方案的UAP临床显效率比较差异有统计学意义，提示，丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗优于对照组。

图1　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗组与常规西医治疗组临床显效率的比较Flg.1 Comparlson of cllnlcal slgnlflcant efflclency between the treatment group and the control group

2.2.2 漏斗图分析 以治疗UAP临床显效率绘制倒漏斗图作分析，见图2，发现漏斗图基本对称，提示发表偏倚可能性较小。

图2　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗U A P临床显效率的M eta分析倒漏斗图Flg.2 Runnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln cllnlcal slgnlflcant efflclency for publlcatlon blas

2.2.3 有效率 纳入的12篇研究中有12篇研究［3-14］报告了UAP患者治疗后的临床有效率，异质性检验结果为x2=1.75，P=1.0（＞0.05），I2=0％，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示，Z=8.18，P＜0.000 01［OR=4.09，95％ CI（2.92，5.74）］，表明2种治疗方案的UAP临床有效率比较，差异有统计学意义，提示丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗优于对照组。以治疗UAP临床有效率绘制倒漏斗图作分析，发现漏斗图基本对称，提示发表偏倚可能性较小。见图3～4。

图3　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗U A P临床有效率的M eta分析倒漏斗图Flg.3 Funnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln cllnlcal efflclency for publlcatlon blas

图4　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗组与常规西医治疗组临床有效率的比较Flg.4 Com parlson of cllnlcal efflclency between the treatment group and the control group

2.3 心电图疗效评价

2.3.1 显效率 纳入的12篇研究中有7篇［3-4，7-8，10-11，14］报告了UAP患者治疗后的心电图显效率，异质性检验结果为x2=2.29，P=0.89（＞0.05），I2=0％，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析，结果见图5。

图5　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗组与常规西医治疗组心电图显效率的比较Flg.5 Com parlson of ECG slgnlflcant efflclency between the treatm ent group and the control group

结果显示，Z=3.84，P＜0.000 1［OR= 2.00，95％ CI（1.41，2.85）］，表明2种治疗方案治疗UAP患者其心电图显效率比较差异有统计学意义，提示丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗心电图显效率优于对照组。

2.3.2 漏斗图分析 以治疗UAP心电图显效率绘制倒漏斗图作分析，见图6，发现漏斗图基本对称，提示发表偏倚可能性较小。

图6　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗U A P心电图显效率的M eta分析倒漏斗图Flg.6 Funnel p lot to evaluate the treatment group and the control group ln ECG slgnlflcant efflclency for publlcatlon blas

2.3.3 有效率 纳入的12篇研究有7篇［3-4，7-8，10-11，14］报告了UAP患者治疗后的心电图有效率，异质性检验结果: x2=5.03，P=0.54（＞0.05），I2=0％，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析，见图7。结果显示，Z= 5.89，P＜0.000 01［OR=2.86，95％ CI（2.02，4.05）］，表明2种治疗方案治疗UAP患者其心电图有效率比较差异有统计学意义，提示丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗心电图有效率优于对照组。以治疗UAP心电图有效率绘制倒漏斗图作分析，见图8，发现漏斗图基本对称，提示发表偏倚可能性较小。

图7　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗组与常规西医治疗组心电图有效率的比较Flg.7 Comparlson of ECG efflclency between the treatment group and the control group

图8　丹参川芎嗪注射液联合常规西医治疗U A P心电图有效率的Meta分析倒漏斗图Flg.8 Funnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln ECG efflclency for publlcatlon blas

2.4 血脂代谢、血液流变学及不良反应 纳入研究中有3篇文献［5，12-13］报道了两组治疗方案对UAP患者血脂代谢的影响，丹参川芎嗪注射液组对改善血脂指标优于对照组，且均有显著性差异。有2篇［13-14］报道了血液流变学指标，丹参川芎嗪注射液组均优于对照组，且具有显著性差异。纳入研究中有8篇文献［4-6，8-11，14］报道了不良反应观察，其中有3篇［8-10］报道了轻微不良反应，如皮疹、轻微头痛等，均通过减慢滴速，对证处理后消失，其余5篇未见不良反应。

3 讨论

冠状动脉壁上的斑块破裂，血小板被激活，血栓形成被认为是UAP的主要病理生理过程［15-16］，因此当今西医以抗血小板聚集、抗凝及稳定斑块是UAP治疗的治疗原则［17］，现阶段治疗UAP主要以阿司匹林抗血小板聚集、氯吡格雷抗凝、他汀类降脂药控制血脂、ACEI类药物等，而上述药物均有明确的禁忌症及副作用，且费用昂贵，在此，中医药可发挥其优势。

不稳定型心绞痛，在祖国医学中归属于“胸痹”范畴，其发生多与寒邪内侵、饮食失调、情志失节、劳倦内伤、年迈体虚等因素有关，其中以情志失节及劳倦内伤多见，故病机多为血行瘀滞，胸阳闭阻，心脉不畅，治疗尤重活血通脉止痛，现代药理研究证实活血化瘀类中药具有一定的稳定斑块作用［18］。丹参川芎嗪注射液为中药复方制剂，属于活血化瘀类药物［19］，主要成分为丹参素［化学名为β-（3，4-二羟基苯基）乳酸］和盐酸川芎嗪（化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪盐酸盐），静脉滴注后在体内能完全吸收，在心、肝、肺、脑等血流丰富的组织器官内药物浓度最高［20］，能快速透过血脑屏障，在脑中持久存在。药物消除快，主要经生物转化消除，绝大部分经肾脏从尿液排出，极少许从粪便排出。药理研究显示丹参素具有清除自由基，抗氧化、降血脂、保护心肌，对心肌缺血/再灌注有保护作用［21］，有研究证明丹参素还具有促进内皮释放血管舒张因子NO，扩张冠状动脉，增加冠脉血流，松弛血管平滑肌，降低血管阻力，降低心肌耗氧量，预防和治疗心肌缺血［22］；川芎嗪为一种外钙离子拮抗剂，具有抑制自由基产生、消除氧自由基、改善血液流变学、抑制血小板聚集、抑制纤维化、抗脂质过氧化作用［23］。二者联合有抗血小板聚集，抗凝，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，降低血液黏度，降低血脂，加速红细胞的流速，改善微循环，同时清除氧自由基，防止动脉粥样硬化及防治心肌损伤作用，可进一步保护心肌、提高缺血心肌代谢，从而提高心肌耐缺氧能力［24-27］。

近年来丹参川芎嗪注射液治疗UAP的研究较多，但尚未有相关疗效的Meta分析，本文对其临床疗效及安全性进行了统计学分析，旨在为临床应用提供循证医学证据。将纳入文献中的临床疗效、心电图疗效作为结局变量，结果2组治疗方案的结局变量比较均有显著性差异，提示丹参川芎嗪注射液组治疗UAP的临床疗效、心电图疗效均优于对照组，且报道了血脂代谢、血流动力学指标的丹参川芎嗪注射液组优于对照组，均有显著性差异。不良反应2组无显著性差异，证明丹参川芎嗪注射液治疗UAP是安全的。

因Meta分析为原始文献进行的二次研究，受纳入文献质量影响大，由于本次纳入文献均为中文文献，其中只有3篇文献描述了正确的随机方法，其它均未注明，纳入文献均未采用双盲法，对退出与失防的病例数和退出理由未进行描述，以上原因均可能降低文献质量。虽然本文以治疗UAP临床疗效及心电图显效率绘制倒漏斗图作分析，结果提示发表偏倚可能性较小。因此，今后在临床应用中尚需国内外更高质量的多中心、随机、双盲、对照的临床实验进一步验证丹参川芎嗪注射液治疗UAP的疗效及安全性，提供高质量的循证医学证据。

参考文献:

［1］ 杨玉兰，赵 荣，杨建平.丹参川芎嗪注射液治疗慢性肺源性心脏病106例疗效观察［J］.中国医药导报，2007，4 （29）: 28-29.

［2］ Jadad A R，Moore R A，Carro11D，etal.Assessing the qua1-ity of rePorts of randomized c1inica1tria1s: is b1inding necessary? ［J］.Controlled Clin Trails，1996，17（1）: 1-12.

［3］ 孟宪浩，郑贯中，吴业新，等.丹参川芎嗪对不稳定型心绞痛的疗效及血清可溶性血管细胞黏附分子1水平的影响［J］.中国药业，2014，23（5）: 22-23.

［4］ 张桂彦，陆 红.丹参川芎嗪注射液对不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.辽宁医学院学报，2010，31（2）: 117-119.

［5］ 任玉芳，胡晓燕，陈 勇.丹参川芎嗪治疗不稳定型心绞痛120例［J］.中国美容医学，2012，21（11）: 194-195.

［6］ 蔡 宇.丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛60例临床观察［J］.中医中药，2011，30（35）: 107.

［7］ 赵丽华，贾卫滨.丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛及对血浆D-二聚体的影响的临床研究［J］.中国社区医师，2012，35（14）: 28-30.

［8］ 蒋文彬，张 慧，崔美平，等.丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛78例疗效观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2014，17（3）: 423-424.

［9］ 杨 凯，韦新明，刘文娟，等.丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛137例临床观察［J］.西北医学杂志，2014，29（2）: 194-196.

［10］ 黄福明.丹参川弯臻注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛的疗效观察［J］.中国实用内科杂志，2009，29（2）: 195-196.

［11］ 李 艳.丹参川芎嗪注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛的疗效观察（附40例报告）［J］.哈尔滨医药，2014，34 （3）: 195.

［12］ 郎小飞.中西医结合治疗不稳定型心绞痛60例［J］.中医药学报，2012，40（6）: 96-98.

［13］ 蔡莉莉，李敬会，徐剑刚，等.丹参川芎嗪注射液对老年UAP患者血流变学、hs-CRP及脂代谢的影响［J］.实用药物与临床，2014，17（3）: 267-270.

［14］ 赵 丽，肖俊营.丹参川芎嗪注射液治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察［J］.当代医学，2010，16（1）: 144.

［15］ 中华医学会心血管病分会.不稳定性心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志，2008，28（6）: 409-412.

［16］ 常文华，孙玉红，张润华.小剂量尿激酶和低分子肝素联合治疗不稳定型心绞痛临床观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2002，5（1）: 66.

［17］ 陆再英，钟南山.内科学［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2008: 3658.

［18］ 杜 林.丹参酮ⅡA磺酸钠注射液合血府逐瘀汤治疗不稳定型心绞痛60例［J］.实用中医内科杂志，2011，25（1）: 38-39.

［19］ 刘云超.丹参川芎嗪注射液与灯盏花素治疗冠心病心绞痛的比较研究［J］.当代医学，2009，15（10）: 137-138.

［20］ 薛 凌，王丽娟，郭 镜.丹参川芎嗪注射液对不稳定型心绞痛患者血浆sCD40L配体浓度的影响［J］.新中医，2012，44（2）: 13-14.

［21］ 温 薇.丹参的药理作用及临床应用［J］.中医药信息，2007，24（4）: 54-55.

［22］ 郭海平，吴乃峰.复方丹参滴丸近年药理研究概况［J］.解放军药学学报，2000，16（2）: 114-116.

［23］ 胡国芬，王建中.川芎嗪的药理作用及临床应用进展［J］.中国药物与临床，2006，6（10）: 773-774.

［24］ 周生杰.川芎嗪加低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛临床观察［J］.中国厂矿医学，2002，15（4）: 331.

［25］ 王 岩，张贵彬，赵 贝.小剂量尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死40例疗效观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2012，15（9）: 1363-1364.

［26］ 吕 雄，卢洪梅，曹明满，等.丹参川芎嗪针的应用［J］.中国实用内科杂志，2009，29（S2）: 219-221.

［27］ 张超群，周德生.丹参治疗心脑血管疾病机制的研究进展述略［J］.实用中医内科杂志，2011，25（1）: 16-18.

*通信作者:朱晓峰（1976—），男，博士，副教授，副主任医师，研究方向为老年病中西医结合诊治。Te1: 13632228906

作者简介:陈秋芳（1985—），女，博士生，住院医师，研究方向为老年病中西医结合诊治。Te1: 18666512567，E-mai1: 1770887712@ qq.com

收稿日期:2015-03-20

中图分类号:R287

文献标志码:A

文章编号:1001-1528（2016）02-0272-06