独活寄生汤治疗风湿病研究进展

商施锞，周小莉，李荣亨（.重庆医科大学0级硕士研究生，重庆 40006；.重庆市中医院风湿病科，重庆 4000；.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 40004）



独活寄生汤治疗风湿病研究进展

商施锞1，周小莉2，李荣亨3
（1.重庆医科大学2013级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆市中医院风湿病科，重庆 400021；3.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400042）

独活寄生汤源于孙思邈《备急千金要方》，为治疗“肾气虚弱，卧冷湿之地当风而得腰背冷痛，或为偏枯冷痹缓弱疼痛，或腰痛挛脚重痹”而设。方中独活散寒祛风除湿，细辛祛风温阳，秦艽祛风湿、舒经络，防风游走十二经，肉桂活血温阳，桑寄生、牛膝、杜仲补益肝肾、强壮腰膝；当归、芍药、川芎、干地黄养血活血，茯苓健脾，人参补气，甘草调和诸药。诸药合用，具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血之功。该方临床上早已被广泛应用于多系统、多脏腑疾病的治疗并取得理想的临床疗效。同时，药效学及机制等的研究亦取得了较大进展，现就独活寄生汤用治风湿病的研究综述如下。

1 骨关节炎（osteoarthritis，OA）

李爱萍等［1］检测新西兰大耳白兔血清、关节液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）的含量发现，经独活寄生汤治疗后血清及关节液中NO的含量降低，SOD水平升高，提示独活寄生汤能延缓早期骨关节炎中关节软骨退变进程。刘英杰等［2］通过动物实验发现，独活寄生汤能降低兔膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）中白介素-1（Interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）的表达水平。陈祖彦等［3］发现独活寄生汤可抑制KOA患者关节滑液内IL-1、TNF-α炎症因子释放，治疗膝骨关节病有较好疗效。程维等［4］发现独活寄生汤能降低KOA患者关节滑液中TNF-α、IL-1β和超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的产生，从而抑制炎症因子对关节软骨的破坏，延缓关节软骨的退变。万琦兵等［5］指出独活寄生汤治疗患者KOA的作用机制可能与其降低关节液中hs-CRP和基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）-3的含量有关。李军等［6］进一步发现经独活寄生汤治疗后，兔膝关节液中TNF-α、IL-6和MMP-1水平明显降低，表明独活寄生汤能抑制致炎因子的释放，从而减少滑膜炎症，降低其对关节软骨的破坏，延缓关节软骨的退变。林飞太等［7］通过动物实验发现，独活寄生汤含药血清可抑制caveolin-1、p-p38蛋白以及IL-1β、TNF-α、MMP-3、MMP-13、caveolin-1 mRNA的表达，从而抑制软骨细胞凋亡，为独活寄生汤治疗OA提供了较好的理论依据。杨军等［8］观察独活寄生汤与双氯芬酸钠缓释片对照治疗KOA，两组关节液中MMP-3、MMP-9、MMP-13水平均有明显下降，且独活寄生汤组下降值更明显，提示独活寄生汤治疗KOA作用与降低关节液MMP-3、MMP-9、MMP-13水平、减少对软骨细胞和软骨基质的破坏密切相关。潘彩彬等［9］发现独活寄生汤能通过上调大鼠骨关节炎软骨细胞抑制凋亡因子Bcl-2表达，下调促凋亡因子Bax表达，抑制线粒体凋亡通路的激活，从而有效抑制软骨细胞凋亡。王武炼等［10］发现独活寄生汤可能通过减少线粒体细胞色素C的漏出，减少Caspase-9、Caspase-3前体裂解，进而抑制细胞凋亡，发挥软骨细胞保护作用，起到治疗骨关节炎的作用，但其确切作用机制还有待进一步深入研究。陈加守等［11］通过体外培养软骨细胞研究独活寄生汤对软骨细胞G1调控因子mRNA的影响发现，独活寄生汤能提高软骨细胞周期Cyclin D1、CDK4、CDK6 mRNA表达及抑制P21mRNA的表达，进而促进软骨细胞增殖。詹宏钢等［12］研究发现经独活寄生汤治疗KOA后，Wnt-5a、β-catenin、BMP-2mRNA表达较治疗前均呈下降趋势，提示独活寄生汤可能通过介导Wnt/β-catenin信号通路，抑制其下游靶基因BMP-2转录，保护关节软骨，发挥缓解疼痛的作用。郑春松等［13-14］通过计算机模拟观察发现，在使用化学空间方法上能直观地揭示独活寄生汤治疗骨关节炎存在多靶点效应；在使用分子对接法上提示独活寄生汤中存在有效成分群，能作用IL-1β 和TNF-α，指出独活寄生汤可能降低OA患者关节液中IL-1β和TNF-α水平，保护关节软骨，为独活寄生汤治疗OA的有效性提供了重要线索。

2 腰椎间盘突出症

杨彬等［15］发现前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）在腰椎间盘突出症中起重要作用，能介导体内炎性反应，独活寄生汤能通过调控腰椎间盘突出症模型兔体内PGE2的表达，起到治疗作用，且抗炎作用与非类固醇类解热镇痛药扶他林相当。黄臻等［16］观察独活寄生汤治疗腰椎间盘突出症（肝肾亏虚型）发现，其有效机制可能为降低Fas/Apo-9（细胞凋亡抑制因子）。张立庄［17］通过动物实验发现，腰椎间盘突出髓核组织和纤维环组织中MMP-1表达增加在椎间盘退变突出中起重要作用，提示独活寄生汤可调控MMP-1的表达从而发挥治疗作用。钟灼琴等［18］研究发现独活寄生汤中药血清能显著提高大鼠腰椎间盘纤维环细胞内的CaM、CaMKII、CaMKIV和CREB等蛋白的表达水平，且中药剂量与蛋白的表达水平呈正相关，提示独活寄生汤中药血清可明显促进大鼠椎腰间盘纤维环细胞生长，并且随着中药剂量的增加，其促进细胞生长能力亦增强；并由此推测独活寄生汤治疗腰椎间盘突出症效应过程可能存在一条重要的信号通路“CaM-CaMK-CREB”，需要进一步研究。

3 类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）

马卫国等［19-20］观察Ⅱ型胶原诱导性关节炎（Collagen induced arthritis，CIA）大鼠关节炎症发现，加味独活寄生汤对CIA大鼠关节炎症有明显改善作用，是治疗类风湿关节炎的有效方剂，并指出其抗炎作用机制可能是通过下调炎性细胞因子IL-6、IL-17、TNF-α的表达实现。汪煌等［21］通过动物实验发现，独活寄生汤能减少IL-1β、IL-8的合成而抑制炎性细胞浸润，减少关节炎的发生和逆转疾病的发展，阻断IL-1β、IL-8所介导的一系列炎性反应，可能是独活寄生汤治疗CIA的作用机制之一。杨晓娇等［22］研究发现独活寄生汤配方颗粒剂可通过上调模型鼠血清中骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表达，提高OPG/RANKL（细胞核因子KB 受体活化因子配基）的比例，竞争性抑制RANK和RANKL的结合，从而延缓RA的骨侵蚀。

4 骨质疏松

万春飞等［23-24］通过体外实验观察发现独活寄生汤含药血清增加成骨细胞内碱性磷酸酶的活性，可能是通过促进成骨细胞OPG的表达，抑制RANKL的表达，通过阻断骨吸收信号的传递，从而使破骨细胞活性降低，促进破骨细胞的凋亡，达到治疗骨质疏松症的目的，进一步推测独活寄生汤应该可以治疗其他代谢性骨病及相关疾病。

5 髌骨软化症

冯小波等［25］发现独活寄生汤治疗髌骨软化症的临床疗效较西医常规治疗显著，其机制可能是通过对膝关节液中IL-1表达水平的调节，抑制MMP-1的激活及GAG的降解，从而起到对关节软骨的修复和保护作用；同时指出MRI 关节软骨损害分级I、II级时期为临床治疗的最佳时期。

6 其 他

车萍等［26-27］发现独活寄生汤能显著减少小鼠的扭体次数，对小鼠起到镇痛的作用，其作用机制可能与降低小鼠血清中PGE2和cAMP的浓度有关；并且指出独活寄生汤能显著增加大鼠胸腺质量，对大鼠起到抗炎镇痛的作用，其作用机制可能与降低大鼠血清5-HTP和5-HIAA有关。王爱武等［28］发现独活寄生汤及其配方颗粒均能抑制CIA模型大鼠滑膜组织的病理改变，两者之间无显著性差别。李会婷等［29］发现独活寄生汤拆方的水提物有不同程度的促进软骨细胞增殖作用，以祛风湿止痹痛方的作用最明显。

7 小 结

通过独活寄生汤对相关致炎细胞因子、信号通路等的分析，为治疗骨关节炎、腰椎间盘突出症、类风湿关节炎、骨质疏松症、髌骨软化症等疾病提供了理论依据。但是，目前研究未形成分析系统，基础研究较少，且内容不够深入，故有待进一步研究。

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［基金项目］重庆市自然科学基金资助项目（cstc2011jjA10108）；重庆市卫生局中医药科技重点项目（ZY20131024）

［通讯作者］李荣亨

［中图分类号］R255.693.21

［文献标识码］A

［文章编号］1004-2814（2016）04-0393-03

［收稿日期］2015-12-04