国内药品生产企业内部改变生产场地的一般技术要求

北京市药品审评中心（100061）张苏 田晓娟 佟利家

1 改变生产场地的基本要求

应重点关注改变生产场地前后药品质量的一致性，采用列表对比方式评价药品变更前后的一致性或变化程度，相关研究应满足药品注册标准和现行中国药典的通用性要求。技术转让过程不得涉及国家局审批事项的变更。

2 改变生产场地生产工艺研究的一般要求

详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与原生产场地的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供原生产场地详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。根据《药品注册管理办法》和相关技术要求，提交连续三批拟定大生产规模样品的工艺验证方案及报告。

2.1 对于原料药品种，新生产场地所使用的起始原料、试剂级别一般不允许变更。同时需关注如下情况：①变更试剂、起始原料的来源，前提条件为不降低试剂、起始原料和原料药的质量要求。需说明变更的原因，提供变更前后的质量标准和检验报告，并对变更后连续生产的三批原料药进行检验。②变更起始原料、试剂、中间体的质量标准，前提条件为不涉及最后一步中间体，不降低原料药的质量要求。需列表对比变更前后的质量标准，说明变更的原因及合理性，涉及分析方法变更的，研究工作重点为对变更的分析方法进行方法学研究验证，提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告、图谱；对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

2.2 对于制剂品种，新生产场地所使用的辅料种类、用量以及所使用的原料药来源一般不允许变更。

2.3 主要生产设备和条件、生产工艺和关键工艺参数一般不允许变更。①以列表形式对比评价变更生产场地前后的主要生产设备、工艺步骤和关键工艺参数是否一致。②以列表形式对比评价变更生产场地前后关键中间体的质控标准是否一致。

2.4 生产规模应有匹配性 原则上新生产场地的生产规模应在原场地规模的1/10～10倍之间。超出该范围的，应当重新对生产工艺相关参数的合理性进行研究和验证，并提交充分的验证资料，并进行详细的质量对比。生产规模应与新生产场地的生产设备匹配性良好。

2.5 工艺验证 应提交改变生产场地后连续三批拟定大生产规模样品的工艺验证方案及报告，并结合变更生产场地后情况对工艺验证结果进行评价。验证方案应包括对所有关键工艺的控制要求，验证中应对所有关键工艺参数进行控制和监测；验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数应一致；验证报告中应对背离方案和异常现象进行分析评估；验证结果应证明药品质量符合质量标准的要求。

注射剂的灭菌工艺验证应参照《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）、CDE关于CTD格式资料中3.2.P.3.5的具体要求来进行。

2.6 包装材料和容器 以列表形式对比评价变更生产场地前后所用的包装材料和容器是否一致。直接接触药品的包装材料和容器一般不得变更。

3 改变生产场地质量研究的一般要求

在改变生产场地过程中，药品质量标准不允许变更。

3.1 如改变生产场地过程中，对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与原生产场地保持严格一致的，可参考《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》对相关方法进行适应性验证，有关物质检查仍需进行强制降解试验，含量测定仍需进行准确度试验，难溶或缓控释制剂等仍需进行溶出度或释放度的溶出曲线比较。

3.2 变更生产场地过程中的质量研究，应符合现行中国药典收载标准及通用性要求。

4 改变生产场地稳定性的一般要求

应提供变更生产场地后3批样品的加速试验及长期留样稳定性考察资料，并与原样品的稳定性数据进行比较。国内药品生产企业内部改变生产场地过程中，应遵循一致性和匹配性原则，根据现行技术要求，通过详细的对比研究资料，评价改变生产场地前后药品质量的一致性，确保药品的安全、有效、质量可控。