Lowe综合征1例报告并文献复习

张昀,于晓晓,刘华卫,杨杰

(山东大学齐鲁医院，济南250012)



Lowe综合征1例报告并文献复习

张昀,于晓晓,刘华卫,杨杰

(山东大学齐鲁医院，济南250012)

目的 探讨儿童Lowe综合征的临床特点及基因特征。方法 分析1例Lowe综合征患儿的临床资料及其父母共3人OCRL基因检测结果，并复习Lowe综合征相关国内外文献。结果 患儿为3岁男孩，存在尿蛋白、尿隐血、明显肌张力低及精神运动发育落后，2岁半时因视物模糊行先天性白内障手术治疗。查体示明显佝偻病体征、眼震、肌张力减低、腱反射减弱等，颅脑MRI示双侧脑白质多发异常信号。OCRL基因测序显示患儿存在1处碱基置换突变，该突变位于第18外显子蛋白编码区的第2 083位碱基C突变为T；同时患儿母亲检测到1个杂合突变(相同变异)，父亲未检测到变异。结论 Lowe综合征为罕见性染色体隐性遗传病，诊断主要依赖临床特点及基因检测结果；对早期先天性白内障、精神运动发育落后、肌张力低、近端肾小管酸中毒等异常患儿应警惕Lowe综合征的可能，及时完善基因检测明确诊断。

Lowe综合征；X连锁隐性遗传病；基因突变；儿童

Lowe综合征又称眼脑肾综合征，是一种罕见的X连锁隐性遗传病，发病率约为1/500 000[1]，1952年由Lowe等[2]初次报道。其临床表现以先天性白内障、严重智能障碍、肾小管功能异常伴慢性进行性肾功能衰竭为典型“三联征”，位于X染色体的OCRL基因是目前惟一确定的致病基因。该病发病率低，近30年国内确诊病例报道不足25例。现将我院收治的1例Lowe综合征病例治疗过程及结果报告如下，并复习相关文献。

1　病例资料

患儿男，3岁。2015年1月6日因“发现蛋白尿半月余”就诊我院门诊，以蛋白尿原因待查收住院治疗。患儿半月前出现双眼睑红肿，无发热、皮疹、尿急、尿痛，未见水肿、少尿、肉眼血尿，就诊于当地医院。查尿常规示尿蛋白(++)，以“泌尿系感染”住院治疗近2周，眼睑红肿退而复现，且出现结膜黄白色分泌物，转至我院。复查尿常规示尿蛋白(+++)、隐血(++)，泌尿系B超未见明显异常。既往因先天性白内障已行眼科手术治疗。患儿G1P1，足月经阴分娩出生，出生体质量1.9 kg，出生时因缺氧住院治疗2周好转出院。精神运动发育明显落后于正常同龄儿，2岁方能独立行走并叫“爸爸、妈妈”。父母均否认既往疾病史，否认近亲结婚及家族遗传病史，否认家庭成员中有类似疾病。查体：体质量12 kg，身高85 cm，发育落后；交流障碍，能听懂母亲的简单指令。前囟未闭，左侧上眼睑可见一绿豆大小肿物，右侧下眼睑可见一米粒大小肿物，双侧眼球水平震颤，可勉强追视追物；双侧肋骨下缘外翻，心、肺、腹查体无明显异常，脊柱无畸形，四肢肌张力低，双下肢无明显水肿，膝腱反射减弱。入院后检查尿总蛋白1.89 g/L(0～0.14 g/L)，尿白蛋白300 mg/L(0～30 mg/L)，尿肌酐2 755 μmol/L，尿总蛋白肌酐比值6.07(0～0.23)；血清降钙素原(PCT)0.146 ng/mL(<0.1 ng/mL)，肺炎支原体抗体(MP-Ab)1∶160(0～1∶80)，红细胞沉降率102 mm/h；尿免疫球蛋白90.60 mg/L(0～14 mg/L)，尿微量白蛋白343 mg/L(0～30 mg/L)，尿液α1微球蛋白368 mg/L(0～14 mg/L)，尿β2M微球蛋白134 mg/L(0～0.22 mg/L)。睡眠脑电监测示，正常睡眠脑电图。颅脑MRI显示双侧大脑半球白质多发异常信号，考虑髓鞘发育不良。动态血压监测未显示明显血压、心率异常。结合患儿临床特点及辅助检查结果，考虑Lowe综合征不能排除，建议完善OCRL基因分析。取得患儿家属知情同意后，对患儿及其父母共3人分别采血进行OCRL基因分析。给予患儿对症治疗、抗感染、调节免疫等处理，住院期间复查尿总蛋白、尿白蛋白、尿蛋白肌酐比、肾小管功能相关结果及炎性反应指标反复波动，均远高于正常水平，于入院治疗第10天签字自动出院。后基因测序结果回，患儿检测到OCRL基因有一个半合子突变，该突变系于第18外显子蛋白编码区的第2 083位碱基C突变为T，导致该基因表达最终产物第695位氨基酸由精氨酸变为未知氨基酸。此突变位点已有文献报道与Lowe综合征相关[3]，提示患儿为Lowe综合征。同时患儿母亲检测到1个杂合突变(相同变异)，父亲未检测到变异。至此，结合临床表现及基因检测结果患儿诊断Lowe综合征。

2　讨论

Lowe综合征为罕见的性染色体连锁隐性遗传病，国内最早在1985年有相关病例报道。检索中国知网自1985年至今确诊病例报道仅25例，疑似病例50余例，远小于国内患者实际数目，且文献多未提及治疗方法、疾病转归等，考虑与该疾病早期诊断困难、我国平均医疗水平落后及地区间发展不均衡有关。本病患者多为男性，女性杂合子多无或仅有轻微临床表现[4]，女性患者罕见。国外曾报道过10例症状典型的女性患者，其遗传背景分别为X染色体与常染色体相互异位、45，X核型、单亲二倍体及杂合子的不利莱昂化(即变异基因位于活性X染色体[5])。该病惟一明确的致病基因为OCRL基因，位于Xq25～q26，包含24个外显子，编码2种蛋白异构体(分别由901与893个氨基酸组成[6])。目前，已确定的致Lowe综合征的变异类型超过200种，但仍有10%～20%疑似病例未发现OCRL基因变异[7]。OCRL基因编码的磷脂酰肌醇4,5-磷酸氢盐5-磷酸酶即OCRL-1蛋白，广泛表达于除造血祖细胞外所有人类细胞中[8]。该蛋白参与了大量细胞内代谢过程，其作用机制可归纳为通过控制膜流量及影响细胞骨架重排调控细胞连接、运动及信号传递等过程[9]。

Lowe综合征典型的临床表现涉及眼、神经系统、肾脏功能异常，因OCRL基因的广泛表达，皮肤、骨骼肌肉、口腔、关节及性发育等结构功能也可有明显异常。双侧先天性白内障是Lowe综合征特征性也是最早显现的临床表现，患儿出生时即可有明显白内障表现，或在出生1年内发病。通过胎儿超声检查可见病变胎儿在胚胎形成早期即启动白内障形成机制[10]，此亦为胎儿期筛查提供诊断依据。此外，青光眼、眼积水、眼球震颤及非创伤性角膜瘢痕及瘢痕疙瘩形成也较常见。神经系统常见症状为四肢肌张力低下，常伴有腱反射消失或减弱，多于出生后即有明显表现。随年龄增长，患儿逐渐表现出智能障碍(患者平均智商仅为40～50)、精神运动发育落后(75%的患者至6～13岁才可完成独走)、行为异常(如激惹、易怒、偏执、刻板行为等)、惊厥等异常，颅脑磁共振[11]可见侧脑室增宽、T2加权像可见大小及位置相对恒定的脑室周围及脑白质深部高信号病灶。磁共振“虎斑纹”表现[12]也可见于Lowe综合征，即T2加权像脑白质高信号物质之间可见放射状排列的条纹样低信号。神经病理学可见脑室扩大、脑萎缩、小脑发育不全、巨脑回、多小脑回、神经元移行异常、室管膜下囊肿及脑白质囊肿等非特异性表现。与眼部及神经系统异常不同，多数患者出生时无明显肾小管功能不全表现，多于出生后数周至数月逐渐显现。小分子蛋白尿、全氨基酸尿、高钙尿症、高磷尿症、低血氨高血氯代谢性酸中毒、糖尿等为常见肾小管功能不全表现，且常伴慢性进行性肾功能衰竭进程，多数患者在20～30岁进展至终末期肾病。因尿中不断流失钙、磷等物质，如不给予补充治疗，超半数患者1岁后即表现出明显佝偻病体征。一项针对确诊Lowe综合征病例的队列研究可在某一层面体现本病肾脏病变进程[13]：定期对患者行肾组织活检，结果示患者1～2岁时活检结果尚属正常，3～5岁时出现肾小管扩张伴蛋白管型，后逐渐出现肾小球细胞多形性、局灶性肾小球硬化以及弥漫性肾小管间质纤维化等病理表现。肾小管功能不全先于肾功能衰竭起病，提示早发进行性肾小管损伤可引起肾小管间质纤维化最终导致肾小球硬化、肾功能衰竭。其他系统临床表现较常见的还有脊柱侧弯、腱鞘炎、关节炎、退行性关节病、生长发育迟滞(患儿平均身高在出生后第3年已跌至同龄群体第3百分位以下，且落后程度将随年龄增长日益增大)、牙釉质发育不良、牙本质发育不良、出牙延迟、牙龈增生、血小板功能障碍[14]、隐睾、不育症、良性毛囊疾病等。

本例患者为3岁男孩，因发现蛋白尿就诊，既往已有先天性白内障手术治疗病史，查体可见生长及精神运动发育均明显落后，体质量、身高严重落后于正常同龄儿，发育里程碑明显延迟(2岁方能独立行走与简单发音)，佝偻病体征，水平眼震，四肢肌张力低伴腱反射减弱；入院后复查尿常规尿蛋白、肾小管功能明显异常，颅脑MRI示脑白质多发异常信号。其临床表现及体格检查符合包括眼、神经系统、肾脏等多器官系统在内的多发异常，高度怀疑Lowe综合征。基因测序结果证实，患儿存在OCRL基因第18外显子的1处碱基置换突变导致该基因表达产物第695位氨基酸由未知氨基酸替代原有精氨酸，其母为携带相同变异的杂合子，其父未发现该基因变异。根据临床表现及基因检测结果明确患儿Lowe综合征诊断。但患儿母亲最终拒绝行眼科检查，该家系中母源携带者是否具有不自知的晶状体混浊无从可知，是本研究不足之处。

于中国知网检索1985年以来相关文献记录，国内Lowe综合征确诊病例的存活时间极少超过14年，多数患者存活期为0～4年，数例为胎儿期确诊后终止妊娠或死胎尸检确诊病例。由于本病潜在的大量病理机制尚未探明，目前仍以对症治疗为主，无特效治疗，如纠正酸中毒、大剂量维生素D和钙剂补充治疗、择期眼科手术治疗等。多数患者预后差，常因肾功能衰竭、脱水、电解质紊乱、合并严重感染等原因于儿童期死亡，个别病例有幸存活至成年。已明确有OCRL基因变异的家系应给予遗传学指导，产前筛查可通过绒毛膜活检或羊水穿刺进行胎儿基因测序，此外孕妇血清或羊水中甲胎蛋白浓度异常升高、产前超声检查胎儿晶状体回声异常、颅后窝或脑室增宽、颈后透明带增宽[15]等常提示胎儿Lowe综合征不能排除。本例患儿入院之初曾使用卡托普利欲减轻水钠潴留、潘生丁抑制血小板聚集、调节免疫、抗感染治疗等效果均差，入院治疗后尿蛋白、肾小管功能指标一度波动甚至进一步加重。患儿及其父母完成基因测序后签字自动出院，离院前所有复查结果均未显示有明显好转迹象，提示本病对症治疗效果不理想。因此，病因机制研究及对因治疗仍将是未来研究的重点。

综上所述，Lowe综合征为罕见的性染色体连锁隐性遗传病，临床医生应加强对本病的认识，根据早期可疑临床表现提高警惕并进一步完善检查明确诊断，条件允许时尽快完善基因检测，避免误诊漏诊。目前该病尚无特效治疗，有明确家族史或疑似女性杂合子应完善基因检查并接受产前遗传学咨询及胎儿期检查。

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杨杰(E-mail: yang64662003@163.com)

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2016-07-06)