子宫内膜异位症患者子宫切除术后复发的研究进展

2016-04-06 00:20虞嘉俊,施如霞
实用临床医药杂志 2016年3期
关键词:子宫切除术子宫内膜异位症复发



子宫内膜异位症患者子宫切除术后复发的研究进展

虞嘉俊, 施如霞

(南京医科大学附属常州第二人民医院, 妇科, 江苏 常州, 213003)

关键词:子宫内膜异位症;复发;子宫切除术

子宫内膜异位症(EMs)是育龄期妇女的常见病和多发病,发病率呈逐年上升趋势,其主要表现为进行性痛经、不孕、慢性盆腔痛、性交痛。该病临床的治疗方法有很多,但治疗后复发率高,已经成为妇产科学一个非常棘手的问题。

对已生育的EMs患者而言,通常会面临是否要子宫切除的抉择。每年有超过10万例患者因EMs行子宫切除,约12%的EMs患者会选择子宫切除[1]。许多患者认为切除子宫能够长期有效地缓解或解除症状,大部分患者对术后症状缓解情况满意。文献[2-3]报道患者术后5年复发率仍高达36%~57%, 约15%的患者切除子宫后仍持续存在EMs症状, 3%~5%的患者存在症状加重或新发症状的风险[4]。本研究回顾性分析国内外文献报道的EMs患者子宫切除后复发的影响因素,为临床EMs术后处理及预防复发和治疗提供参考。

1复发的诊断标准

确诊术后EMs复发的方法是再次行手术探查,但再次手术的风险和并发症更大。目前主要根据临床表现和影像学检查进行诊断:盆腔痛和性交困难是复发的常见症状。手术后病灶缩小或消失且症状缓解后,再次出现临床症状或加重,影像学检查再次发现有异位病灶及CA125水平下降后再次升高都提示EMs术后复发[5]。

2EMs复发的原因

术后残留异位病灶是引起复发症状的主要原因,如果根治(半根治)手术不彻底,患者体内存有少量有活性的异位病灶,术后患者免疫力不足以清除残余病灶,EMs患者术后极易复发。所以手术时切除深层病灶非常重要,最新的EMs管理指南反映了这一思想。超过2/3的患者的某些病变并不能被及时察觉,而其中可能是某些EMs唯一特征表现[7]。有些病变并不典型,例如腹腔镜手术时腹膜下的深部浸润病灶很难被完全识别出,异位病灶可能为道格拉斯陷凹粘连腹膜所遮蔽。肠道是EMs术后最常见的复发部位[8],Redwine等[9]在1994年进行了一项前瞻性研究,纵向观察了行根治性手术患者的病灶解剖分布。结果表明,行根治性手术的患者存在肠道累及要高于(RR 1.3,95% CI 0.94~1.8)行保守手术治疗的患者。Redwine等[10]总结子宫骶韧带和肠道累及可能是导致EMs术后持续症状的原因。Clayton等研究同样证实了这一观点。排便痛和性交困难可能暗示深部浸润病灶存在,表明肠道可能是EMs术后常见的复发部位,肠道浸润可能是引起EMs复发的重要因素。

2.1微观病变

有学者[11-13]相继报道了电子显微镜在开腹手术中看似正常的邻近腹膜中观察到子宫内膜异位病灶。EMs微观病变(手术时未发现)可以在适当条件下进展而表现出典型的症状,发展成为一种新的疾病[12]。有学者[13]称超过25%的患者存在微观病变,越来越多的研究[14]证实微观病变的存在,腹腔镜下EMs的微观病变发生率为 0%~13%。微观病变直接影响了手术范围,扩大了腹膜的活检范围。但微观病灶进展为临床典型疾病并未被证实,因此微观病变并不能作为EMs术后复发的机制。

2.2淋巴血管浸润

EMs中淋巴累及很少见, EMs作为良性疾病其常规手术并不行淋巴切除,但这并不能否认淋巴播散对EMs复发的影响。有研究[15]报道盆腔外存在异位内膜淋巴浸润,Noel和 Abrao[16-17]都有报道25%~40%的直肠乙状结肠EMs存在淋巴累及,可能是直肠乙状结肠内异病灶周围区域淋巴结相对容易为异位内膜浸润。此外,淋巴累及与EMs浸润范围、壁层深度、清扫淋巴结数量以及D2-40(一种标记淋巴血管浸润的指标)表达有关[16]。淋巴浸润是异位内膜侵袭的结局,亦或仅是内异灶在局部淋巴结引起的损害存在争议。有证据[18]表明,深部浸润EMs(DIE)存在恶性生物学表达,能够侵犯邻近组织,仍有待进一步研究。

2.3卵巢的保留

内源性雌激素的去除能有效减轻EMs疼痛症状,因此卵巢的保留显得尤为重要。年轻和未生育的患者选择子宫切除时会有至少保留一侧卵巢的意愿。在美国每年有超过1万名25~29岁的患者会因EMs而选择子宫切除[19],但目前并没有随机对照试验能够证明保留卵巢对EMs的影响是缓解还是加重。

有数据表明保留卵巢的子宫切除术(半根治性手术)会增加症状和再次手术的风险。Mamnoum等[20]报道半根治手术术后症状复发和需再次手术的风险分别是根治性手术的6.1倍和8.1倍。Shakiba等[21]报道在不考虑年龄的条件下,患者行半根治手术后需再次手术的风险是根治性手术的2.44倍。根治性手术很大程度上降低了患者因疾病复发而再次手术的风险。然而,保留卵巢对于40岁以下中晚期EMs患者不失为一个可行的选择。50岁以下行卵巢切除的患者,术后若不接受雌激素治疗,各种原因引起的冠心病、中风、肺癌、痴呆的风险会显著升高[22];MacDonald等[23]报道在行根治性手术的EMs患者中,30岁以下的患者复发率显著低于40岁以上的患者,雌激素的缺乏对年轻患者的性心理健康有很大影响,增加了年轻女性出现生理缺失感甚至生活失调的风险。Shakiba等[21]研究还发现,卵巢切除并不能显著改变30~39岁的复发患者再次手术的时间间隔。进一步研究[24]显示,行根治性手术的患者与行半根治手术或已生理性绝经的患者相比,术后对性生活的满意度显著下降。因此,临床医师和患者应该权衡好卵巢切除带来的利弊,从而达到个体化治疗。

2.4卵巢残余综合征(ORS)

Sangster等[25]报道在双附件切除术中,即便是阻断卵巢血供,残余卵巢组织仍具有一定的活力及功能。全子宫切除残留的卵巢容易发生卵泡发育障碍和卵巢早衰,其原因主要有:①卵巢供血障碍;②子宫内分泌功能失调[26]。子宫内膜异位症复发与卵巢切除后残留卵巢组织的存在有关,继发于残余卵巢分泌内源性激素引起疾病症状称为卵巢残余综合征(ORS)。其病因可能与盆腔软组织改变有关,子宫内膜异位症、炎症等合并血管改变可导致盆腔软组织的改变,为异位的卵巢残余组织提供血供,使其具有正常卵巢组织的功能,乃至卵泡生长,久之形成局部粘连及肿块,压迫并刺激局部神经,进而引起疼痛甚至梗阻症状[27]。切除子宫后,由于粘连或卵巢血供改变,可加重卵巢功能障碍,导致以盆腔包块、盆腔疼痛等为表现的ORS。而且子宫切除后,子宫的内分泌功能不复存在,子宫和卵巢之间的内分泌平衡被打破,一定程度上影响了卵巢功能的正常调节[26]。围绝经期EMs患者术后的血清FSH和雌二醇水平可能暗示了残留功能性卵巢组织的存在,行HRT的患者应至少停药10 d后检查。EMs子宫切除后ORS的发生率未有报道,而且术后HRT会使ORS和EMs复发难以区分。严重的盆腔粘连、炎症、围术期出血、卵巢解剖异常等都会增加卵巢碎片残留可能[28]。因此,加强对ORS的认知,做好预防工作,如果EMs术后出现盆腔疼痛,合并包块,一旦考虑ORS可能时应及时手术切除,结合病理明确性质。

2.5子宫切除后激素替代治疗(HRT)

国内外已有很多研究证实,HRT对于绝经前后女性,包括因切除双侧卵巢绝经的妇女有重要意义。中国妇产科协会及国际绝经协会均认为,科学、合理、规范地应用HRT,可使相应患者获得最大利益,承受最小程度的风险。EMs保守手术后药物治疗能够降低手术后复发被各国妇产科界所认同,但根治性手术后立即使用HRT并不被推荐[29]。Matorras等[30]在2002年进行了一项前瞻性随机研究,评估EMs患者切除双附件术后有无联合HRT的复发风险,HRT组115例,对照组57例,平均随访45个月,联合HRT组复发率为3.5%(4/115),平均年复发率为0.93%,2例患者需再次手术;未行HRT组未出现复发。研究归纳了2个影响复发的因素: EMs腹膜累及直径≥3 cm及手术不彻底。他们总结到复发的风险很低,但应特别注意腹膜的异位病灶。

Soliman和Hillard等[31]对与EMs术后行HRT相关的文献进行全面回顾性研究,建议术后早期即应开始替勃龙或联合雌、孕激素的使用,早期行HRT能使因低雌激素引起的损害(更年期症状、泌尿生殖萎缩,性欲减退,骨质流失)最小化。并有证据[32]表明早期行HRT相较于后期治疗并不增加EMs术后复发率。Hickman回顾性队列研究95例行经腹行根治性手术的患者术后复发情况,60例患者术后6周内行ERT, 35例术后6周开始行ERT。早期组有4例(7%)出现复发性疼痛症状,后者则是7例(20%), 而在规定的随访时间内(平均57个月), 2组无显著差异。此外,调整协变量后,后期HRT组中出现疼痛症状风险是另一组的5.7倍(95% CI 1.3~25.2)。EMs术后证实有残余病灶存在时,应考虑联合雌孕激素治疗。子宫内膜异位组织存在雌孕激素受体,增加孕酮能够有效减少残余病灶增生和恶性转化。但应注意增加孕酮的长期激素治疗可能增加绝经后乳腺癌的风险[33]。文献[31]建议最低剂量添加。

目前常用的雌、孕、雄激素联合替代药物为替勃龙,替勃龙的Δ4异构体能使子宫异位内膜萎缩。21例卵巢切除术后残余盆腔异位病灶的患者被随机分配接受替勃龙(n=11)或皮注雌激素与醋酸甲羟孕酮(n=12)治疗,随访12个月,HRT组有4例(40%)复发,替勃龙组只有1例(9%)复发[34]。替勃龙的治疗效果要优于雌、孕激素联合替代治疗[31]。目前还没有证据[35]表明,联合HRT或替勃龙能降低子宫内膜腺癌发生的风险。此外,联合HRT和替勃龙同样会引起EMs复发。有文献[36]报道,EMs患者根治性术后长期行HRT,多年以后(≥5年)仍有复发可能。

2.6芳香化酶活性

芳香化酶活性水平及原始和复发异位病灶雌、孕激素受体的不同表达可能是EMs持续的影响因素。已有研究[37]表明,在位内膜组织和异位种植组织均能表达芳香化酶,这可能会引起雌激素的自我促进。异位病灶异常的激素水平在子宫切除后复发的EMs中有一定作用。异位组织的雌激素和孕激素受体浓度低于正常内膜[38]。复发EMs的雌激素和孕激素受体水平表达不一致,表明存在不同的激素调节[39]。

Metzger[40]证实了EMs根治性手术后激素抵抗增加。进一步的组织学特征显示应用大量的醋酸甲羟孕酮后孕酮受体含量升高,缺乏下降调节引起了复发病灶的未被发现的调节应答改变。另外,缺血、纤维化或者暴露于广泛的炎性细胞可能导致了一些子宫内膜异位囊肿的不应答[41]。

2.7DIE患者子宫切除术

Fedele[42]用改良的根治性子宫切除术来形容切除位于直肠阴道或(和)膀胱阴道中隔的深部浸润病灶,切除范围包括子宫、附件、前后宫旁组织(包括异位病灶及侧面和后上1/3的阴道上皮)。与标准的筋膜外子宫全切联合HRT 30%的复发率相比,这种改良术式联合术后HRT随访6~18个月无症状复发。改良的根治性子宫切除术平均增加了60 min的手术时间和术后1.7 d住院时间[42],这可能是临床医生不愿选择这种术式的原因之一。但这种术式无疑降低了DIE患者需再次手术的风险,

2.8术式

Namnoum等[20]1995年总结了1971—1991年138例EMs患者的病例资料,29例行半根治术,109例行根治术(术后行HRT),半根治术组18例(62%)疼痛复发,9例(31%)行再次手术,而根治术组分别为11例(10%)和4例(3.7%),表明半根治术后疼痛复发为根治术后的6.1倍,而前者因复发行再次手术的概率是后者的8.1倍。国内相关文献一般认为EM行半根治术后复发率为5%~10%[43]。

Shakiba[21]同样评估了97例EMs患者半根治和根治术后因症状复发而再次手术的情况。47例行半根治手术患者中,9例(19.2%)需再次手术,其2、5、7年无复发率分别为95.7%、86.6%、77.7%。50例根治手术组患者则是4例(8%)需再次手术,无复发率分别为96.0%、91.7%、91.7%。Fedele等[42]2005年比较了EMs标准筋膜外子宫切除(n=26)和改良根治性子宫切除术(包括切除所有深部浸润病灶,n=12),患者术后都接受雌二醇治疗,前者2年内有13例(31%)复发,而改良组未出现复发。腹腔镜次全子宫切除术(LSH)技术要求相对简单,减少了出血和手术范围,缩短恢复时间,能为大多数临床医生接受。但有学者[44-45]称某些腹部的残留子宫碎片可以种植为腹腔子宫内膜,诱导EMs新发或再发。LSH术后残余的子宫内膜从宫颈残端逆流又会导致子宫内膜异位[46],但不排除初次手术时有未发现的子宫内膜异位病灶以及症状的复发代表原始疾病恶化的可能。

Schuuster等[46]2012年进行了一项单中心病例对照研究, 464例患者中行LSH有277例,187例阴式子宫全切(经腹或腹腔镜辅助)作为对照组。所有患者中有102例患有EMs,其中LSH组60例,对照组42例。术后新发EMs: LSH组为1.4%(3/217),对照组2/145;而EMs复发LSH组为3.3%(2/60), 对照组未出现复发(P=0.34)。由于结果没有显著性差异,因此并不确定子宫粉碎术是否会增加EMs术后复发风险,仍需更多前瞻性随机临床试验来进一步评价子宫粉碎术及其对子宫内膜异位症复发的影响。MacDonald等[23]对30岁及以下(n=16)与40岁以上患者(n=27)切除子宫后EMs相关疼痛情况进行比较后发现, 20%的年轻患者在平均4年随访时间有持续症状,而有13%的年长患者在平均9年随访时间出现持续症状。Mauro Busacca[47]对1 106例EMs患者20余年的观察也得出类似结论: <33岁的卵巢子宫内膜异位症患者4年的复发率为30.1%, ≥34岁组为16.0%。随访8年的复发率,<33岁的EM患者为38.2%, ≥34岁的复发率为30%, 具有显著差异。

EMs是激素依赖性疾病,卵巢功能随着患者年龄增大而逐渐减退,雌激素的合成量及循环中的雌激素水平会逐渐降低,且年龄越轻,说明疾病具有更强侵袭力,更易复发。此外,年轻患者子宫切除后生理和心理缺失感更为强烈,生活质量受到不同程度影响。

3EMs复发的管理

手术时彻底切除病灶可能是预防EMs复发的最好方法,包括位于道格拉斯陷凹、前袋和输尿管的深部病灶。尽管手术要求更高,增加了手术及术后恢复时间,但降低了术后复发率,即使术后联合HRT。子宫切除后出现症状复发,也应考虑存在深部和梗阻病变。钡剂灌肠、乙状结肠造影、脂肪抑制及尿路静脉造影等可以辅助诊断深部或梗阻病变。

EMs单纯性手术术后复发使用GnRH-α存在争议。卵巢切除后,性激素抑制应不会引起低雌激素血症。但在EMs早期诊断、中断HRT及3个月的GnRH-α临床使用的报道[30]都证实子宫内膜性激素受体的存在。

如果手术不可避免,存在浸润病灶,腹腔镜下应切除所有可视的病变组织。盆腔EMs子宫切除术后肠道和卵巢粘连发生率很高[48]。手术过程中应保护好患者的肠道组织,避免破坏正常解剖结构。术后盆腔疼痛复发应排除间质性膀胱炎。

4总结

子宫切除通常被认为是能解决EMs患者慢性盆腔痛的治疗方案,但部分患者术后会有疼痛等复发症状出现。保留至少一侧卵巢或者根治手术后行HRT的患者的复发风险会较高,年轻患者保留卵巢或术后行HRT利大于弊。

影响EMs子宫切除后复发的因素很多,包括残留微观病灶、激素水平、残余卵巢组织、子宫碎片、淋巴血管浸润、疾病自身更始等。大多数子宫切除后EMs复发的病例都是由疾病持续引起的,很难判断EMs子宫切除后的复发率是否受初次手术同时切除所有异位病灶的影响,手术时尽可能的切除所有异位病灶能显著降低复发率。

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通信作者:施如霞, E-mail: rena63@live. cn

收稿日期:2015-09-21

中图分类号:R 711.71

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-188-05

DOI:10.7619/jcmp.201603071

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