溃疡性结肠炎发病机制研究进展



综述

溃疡性结肠炎发病机制研究进展

屈冬冬1, 金世禄2

(1. 滨州医学院临床学院, 山东 滨州, 256603; 2. 山东省滨州市人民医院 消化内科, 山东 滨州, 256603)

关键词:溃疡性结肠炎; 自身免疫性疾病; 发病机制; 免疫; 黏膜屏障; 遗传

溃疡性结肠炎(UC)是一种侵及结肠黏膜的慢性非特异性炎性疾病，临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等，部分患者可发生肠病性关节炎、肝胆管疾病等肠外表现[1]。UC病变主要位于结肠黏膜及黏膜下层，呈连续弥漫性分布，通常累及直肠和乙状结肠，病程迁延不愈，轻重不等，使患者生活质量受到严重影响[2]。近年来，UC的发病率呈明显升高趋势，已被世界卫生组织(WHO)列为现代难治疾病之一[3]。但关于其病因及发病机制尚未完全阐明，多认为与免疫异常、遗传、感染、环境、精神等因素有关[4]。本研究主要从免疫异常、黏膜屏障、遗传因素、感染因素等方面对UC的发病机制进行综述，以期为UC治疗提供新的思路。

1免疫因素

作为一种自身免疫性疾病，UC主要是遗传易感的宿主对体内外正常刺激产生的异常免疫反应，患者的肠黏膜免疫通常被破坏，且可能出现免疫功能异常等肠外并发症。目前，UC的发病主要包括自身抗体、细胞因子、Toll样受体(TLRs)、黏附分子、细胞凋亡等免疫因素[5]。

1.1自身抗体

通过检测自身抗体发现，UC患者血清中抗人原肌球蛋白抗体和抗结肠上皮细胞抗体(如核旁型抗中性粒细胞胞浆抗体, pANCA)最为常见。Taniguchi等[6]发现，作为结肠上皮表面及胞内最主要的亚型，人类原肌球蛋白亚型5(hTM5)能明显诱导UC而非克罗恩病(CD)的T细胞应答。Ebert等[7-8]发现, UC患者血浆和黏膜中均存在hTM5抗体，且该抗体可导致补体C3b产生沉积；同时通过间接免疫荧光检测发现, 79%的UC患者结肠上皮细胞血浆中出现C3b染色，表明hTM5可作为UC的特异性自身抗原。ANCA是炎症性肠病(IBD)免疫紊乱的血清标记物，其阳性率在UC患者血清中亦高达36.7%～80.0%，且主要为pANCA型[9]。邱丽、范如英等[10-11]探讨了pANCA在UC中的临床意义，结果表明pANCA诊断UC特异性强、灵敏度高，病程越短、病情越严重的患者, pANCA 阳性率越高。李慕然等[12]发现, pANCA不仅能有效诊断UC, 同时检测IgA型和IgG型抗酿酒酵母菌抗体(ASCA)还可提高CD诊断的敏感性。

1.2细胞因子

目前，公认的介导UC发病的促炎细胞因子主要包括白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素-γ(IFN-γ)等，抗炎细胞因子主要为IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)等。研究[13]显示，抗炎细胞因子与促炎细胞因子之间的失衡在UC发病中起重要作用。由致炎效应细胞Th17产生的IL-17被证实与UC有关，且与IL-6共同参与UC发病[14]。郑紫丹等[15]研究结果表明，IL-23和IL-17的高表达可能参与UC的慢性炎症形成过程，IL-23可能通过诱导IL-17的产生而使后者在UC的发病中发挥作用。郑波等[16]发现，血浆IL-23、IL-17水平与UC密切相关，且与病变部位及疾病的活动程度有关。此外，Fuss等[17]发现，自然杀伤细胞及其分泌的IL-13亦参与UC发病，认为其主要通过使肠上皮细胞损伤来暴露组织抗原，从而损伤组织。

近年来，有研究[18]发现巨噬细胞游走抑制因子(MIF)缺陷小鼠在一定程度上能抵抗葡聚糖硫酸钠(DSS)，且抗MIF抗体可消弱DSS诱导的结肠炎严重程度。王明泽等[19]研究表明, MIF参与UC的发病，可能是UC活动的指标，且可作为临床判断疾病严重程度及疗效的指标。Rani等[20]研究表明，TGF-β通过使IL-33生成受限来发挥保护作用。可见，各种细胞因子在UC的发生、发展过程中并非独立存在。

1.3TLRs

作为跨膜受体和信号转导受体，TLRs具有识别病原微生物的特殊功能。在与病原相关模式分子结合后，TLRs可利用特异性通路激活NF-κB，促使炎症介质释放，从而介导炎症反应。刘胜楠等[21]发现，UC黏膜组织中TLR2、TLR4和NF-κB表达率明显高于正常黏膜组织；NF-κB分别与TLR2、TLR4呈显著正相关，提示TLR2、TLR4和NF-κB在UC组织中表达异常，可能在UC发病机制中发挥重要作用。刘翔等[22]探讨了TLR4及肠道菌群在UC致病机制中的作用，结果表明TLR4可能参与UC不同病变部位的致病机制，其表达增加可能与肠道菌群失调有关。此外，TLR4mAb亦可影响肠黏膜TLR4及下游炎症因子TNF-α、IL-1β的表达，缓解急性UC大鼠的肠道炎症反应[23]。TLRs参与UC发病，TLRs/NF-κB信号传导通路有望成为UC的潜在治疗靶点。

1.4黏附分子

黏附分子是一种受体型跨膜糖蛋白，具有多种生物功能，参与机体多种重要的生理功能与病理过程，包括免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激信号、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的黏附等。正常情况下，炎症细胞与靶细胞的黏附作用会随炎症反应的结束而减弱，表明黏附分子的表达存在反馈调节功能。Martinesi等[24]研究证实，维生素D类似物ZK156979可降低淋巴细胞功能相关抗原-1及外周血单核细胞ICAM-1水平。Maltby等[25]通过DSS诱导CD34基因敲除小鼠发生UC时，疾病的严重程度明显降低，其中CD34主要通过嗜酸性粒细胞的迁移来发挥致炎作用。近年来，王小琴等[26]研究表明，活动性UC患者血清中ICAM水平升高，且与疾病活动度呈正相关，提示ICAM可作为UC疾病活动度及疗效判定的一个指标。

1.5细胞凋亡

UC患者通常伴有大范围的肠黏膜损伤，且病变部位存在大量炎症细胞。UC发病过程中，结肠上皮细胞凋亡加速，而炎症细胞凋亡减慢；炎症区细胞凋亡调控蛋白Bcl-2表达显著高于非炎症区，但促凋亡蛋白Bax低于非炎症区，提示UC患者炎症细胞及结肠上皮细胞凋亡异常可能参与UC发病[27]。李莉等[28]研究表明，UC组凋亡调控蛋白Bcl-2/Bax表达指数明显高于正常对照组，且Bcl-2/Bax表达与凋亡指数呈正相关，说明UC患者肠黏膜凋亡调控蛋白Bcl-2/Bax表达增加，导致肠黏膜细胞凋亡。但Seidelin等[29]发现，结肠上皮细胞凋亡加速是炎症的继发性改变，而非UC发病的直接因素。此外，作为细胞凋亡抵抗的相关因素，调节性T细胞Treg亦参与UC发病[30]。IBD患者肠黏膜及血清Treg细胞凋亡增加，caspase活性升高，认为Treg细胞凋亡增加在IBD发病过程中发挥重要作用[31]。炎症细胞长期浸润和肠黏膜屏障功能严重失调可加剧肠黏膜炎症。因此，恢复肠黏膜炎症细胞对凋亡的敏感性并调整Treg细胞功能有助于患者免疫功能的恢复，一定程度上可缓解UC。

2肠黏膜屏障功能

作为UC发病机制中的一个重要因素，肠黏膜屏障功能障碍近年来受到了广泛关注。与正常人相比, UC患者肠黏膜通透性明显增加，而肠上皮细胞通透性的增加通过诱导肠腔内病原菌及其毒素进入上皮下层来造成炎症反复发作。黏液层属于黏膜屏障的重要组成部分，黏液成分中的黏蛋白进一步证实了黏膜屏障失调参与UC发病[32]。Larsson等[33]发现，活动期UC患者MUC2黏蛋白的聚糖形态较静止期患者发生了明显改变，且炎症反应更严重。MUC13基因敲除小鼠在DSS诱导后结肠炎症亦加重，上皮细胞凋亡明显[34]。谢冰颖等[35]研究表明, UC大肠湿热证患者MUC5AC表达上调和肠三叶因子(TFF3)表达下调可能参与UC的发生与发展。MUC2、MUC3和MUC4黏蛋白表达均与疾病活动度及大肠炎症范围有关，且重度UC和CD患者黏蛋白表达改变最为显著[36]。

3遗传因素

UC是一种多基因参与、具有遗传易感性的基因相关性疾病。与UC相关的易感基因位点共47个，其中21个与UC相关[37]。研究[38]发现, miRNA不仅可调节其他基因表达，其靶基因还可影响UC相关蛋白因子的表达，现已成为UC发病机制中的关键环节。通过采用PCR限制性片段长度多态性方法和序列特异性引物PCR方法，彭仲生等[39]发现中国汉族UC患者与IL-4内含子3的基因多态性有关，且UC患者IL-4 RP1基因频率降低，而RP2基因频率增加。王丽英等[40]采用基因芯片技术分析了汉族UC患者的基因分型，结果表明中国汉族人群UC的易感基因可能为DR2或DRB1·15等位基因，且HLA-DR基因多态性与UC临床分型有明显相关性。

4感染因素

肠道感染分为肠道菌群感染和病毒感染，前者主要为难辨状芽孢杆菌和螺旋菌感染，后者主要为单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒、EB病毒感染。目前普遍认为感染在UC 发病中起一定作用，但迄今为止仍未分离出一种与UC 发病密切相关的感染因子。有研究[41]发现，梭状芽孢菌、类杆菌与UC患者的发病及加重密切相关，且活动期患者肠道内梭状芽孢菌和类杆菌明显增加。同时，正常人肠道中也存在大量菌群，肽聚糖、核酸物质等代谢产物均可诱导炎症介质释放，损伤肠黏膜。作为脂多糖受体复合物的主要单位，TLR4在活动期UC患者结肠上皮中的表达明显增加[42]。近年来，也有研究[43-45]表明，UC与幽门螺旋杆菌、乙肝病毒、巨细胞病毒等有关。

5总结与展望

UC的发病机制较为复杂，与多环节、多因素综合作用有关。由基因决定的遗传易感性通过机体自身免疫反应机制，并在外界致病因素诱导下可造成肠上皮和组织细胞持久损伤[46-47]。由于不同的生活环境及遗传背景，UC的致病因素可能存在差异。因此，修复肠黏膜屏障、沉默易感基因、靶向诱导炎症细胞凋亡、加强Treg细胞增殖等针对个体化治疗的基因工程生物技术有可能成为UC治疗的新途径[48-49]。

参考文献

[1]Park S H, Kim Y M, Yang S K, et al. Clinical features and natural history of ulcerative colitis in Korea[J]. Inflamm Bowel Dis, 2007, 13(3): 278.

[2]LeBlanc K, Mosli M H, Parker C E, et al. The impact of biological interventions for ulcerative colitis on health-related quality of life[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 9: CD008655. doi: 10.1002/14651858.

[3]Lakatos P L, Lakatos L. Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis: changes, causes and management strategies[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(25): 3937.

[4]王铭慧, 李玉华, 曹晓焕, 等. 溃疡性结肠炎的研究进展[J]. 中国中医药现代远程教育, 2011, 9(24): 170.

[5]Han Y, Ma T M, Lu M L, et al. Role of moxibustion in inflammatory responses during treatment of rat ulcerative colitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(32): 11297.

[6]Taniguchi M, Geng X, Glazier KD, et al. Cellular immune response against tropomyosin isoform 5 in ulcerative colitis[J]. Clin Immunol, 2001, 101(3): 289.

[7]Ebert E C, Geng X, Lin J, et al. Autoantibodies against human tropomyosin isoform 5 in ulcerative colitis destroys colonic epithelial cells throughantibody and complement-mediated lysis[J]. Cell Immunol, 2006, 244(1): 43.

[8]Ebert E C, Geng X, Bajpai M, et al. Antibody to tropomyosin isoform 5 and complement induce the lysis of colonocytes in ulcerative colitis[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(12): 2996.

[9]Preda C M, Vermeire S, Rutgeerts P, et al. Prevalence and significance of perinuclear anti-neutrophil antibodies (pANCA) in Romanian patients with Crohn′s disease and ulcerative colitis[J]. Rom J Gastroenterol, 2005, 14(4): 357.

[10]邱丽. 检测核周型抗中性粒细胞胞浆抗体在溃疡性结肠炎中的意义[J]. 浙江临床医学, 2012, 14(12): 1471.

[11]范如英, 武子涛, 盛剑秋. 核周型抗中性粒细胞胞浆抗体在溃疡性结肠炎诊断中的意义[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2012, 21(8): 758.

[12]李慕然, 刘艳迪, 郑晓莉, 等. 血清学抗体检测对炎症性肠病的诊断价值[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2013, 7(6): 2425.

[13]Moldoveanu A C, Diculescu M, Braticevici C F. Cytokines in inflammatory bowel disease[J]. Rom J Intern Med, 2015, 53(2): 118.

[14]Jiang W, Su J, Zhang X, et al. Elevated levels of Th17 cells and Th17-related cytokines are associated with disease activity in patients with inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Res, 2014, 63(11): 943.

[15]郑紫丹, 万晓强, 刘梁英. 溃疡性结肠炎患者血清IL-23 和IL-17的水平变化及意义[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2011, 27 (2): 203.

[16]郑波, 闵小彦, 裴继华, 等. 血浆白细胞介素23和白细胞介素17水平与溃疡性结肠炎的相关性研究[J]. 中国医师进修杂志, 2015, 38(3): 222.

[17]Fuss IJ, Strober W. The role of IL-13 and NK T cells in experimental and human ulcerative colitis[J]. Mucosal Immunol, 2008, 1(Suppl 1): S31.

[18]Nishihira J, Mitsuyama K. Overview of the role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in inflammatory bowel disease[J]. Curr Pharm Des, 2009, 15(18): 2104.

[19]王明泽. 巨噬细胞移动抑制因子及幽门螺杆菌致溃疡性结肠炎的相关性研究[J]. 中国医师进修杂志, 2014, 37(35): 65.

[20]Rani R, Smulian A G, Greaves D R, et al. TGF-β limits IL-33 production and promotes the resolution of colitis through regulation of macrophage function[J]. Eur J Immunol, 2011, 41(7): 2000.

[21]刘胜楠, 卢雪峰, 孙娜, 等. Toll样受体2、4及核因子-κB在溃疡性结肠炎黏膜组织中的表达及临床意义[J]. 山东大学学报(医学版), 2012, 50(2): 60.

[22]刘翔, 丁元伟, 林虹. 溃疡性结肠炎患者肠道不同病变部位Toll样受体4的表达[J]. 中国现代医学杂志, 2015, 25(18): 38.

[23]谭芳, 高鸿亮, 王磊, 等. TLR4mAb对急性溃疡性结肠炎模型大鼠TLR4、TNF-α、IL-1β表达的影响[J]. 现代生物医学进展, 2015, 15(14): 2629.

[24]Martinesi M, Treves C, Bonanomi A G, et al. Down-regulation of adhesion molecules and matrix metalloproteinases by ZK 156979 in inflammatory boweldiseases[J]. Clin Immunol, 2010, 136(1): 51.

[25]Maltby S, Wohlfarth C, Gold M, et al. CD34is required for infiltration of eosinophils into the colon and pathology associated with DSS-induced ulcerative colitis[J]. Am J Pathol, 2010, 177(3): 1244.

[26]王小琴, 孔超美, 张予蜀, 等. 细胞间黏附分子1在溃疡性结肠炎诊治中的临床意义[J]. 江苏医药, 2009, 35(6): 649.

[27]张文俊, 李兆申, 许国铭, 等. 细胞凋亡调控蛋白Bcl-2和Bax在溃疡性结肠炎表达中的研究[J]. 中华消化内镜杂志, 2003, 20(4): 262.

[28]李莉, 韩俊岭. Bcl-2/Bax在溃疡性结肠炎肠黏膜中的表达及与细胞凋亡的关系[J]. 河北医药, 2012, 34(5): 655.

[29]Seidelin J B, Nielsen O H. Epithelial apoptosis: cause or consequence of ulcerative colitis?[J]. Scand J Gastroenterol, 2009, 44(12): 1429.

[30]Xavier R J, Podolsky D K. Unraveling the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J]. Nature, 2007, 448(7152): 427.

[31]Veltkamp C, Anstaett M, Wahl K, et al. Apoptosis of regulatory T lymphocytes is increased in chronic inflammatory bowel disease and reversed by anti-TNFα treatment[J]. Gut, 2011, 60(10): 1345.

[32]Johansson M E, Gustafsson J K, Sjöberg K E, et al. Bacteria penetrate the inner mucus layer before inflammation in the dextran sulfate colitis model[J]. PLoS One, 2010, 5(8): e12238.

[33]Larsson J M, Karlsson H, Crespo JG, et al. Altered O-glycosylation profile of MUC2 mucin occurs in active ulcerative colitis and is associated with increased inflammation[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(11): 2299.

[34]Sheng Y H, Lourie R, Lindén S K, et al. The MUC13 cell-surface mucin protects against intestinal inflammation by inhibiting epithelial cell apoptosis[J]. Gut, 2011, 60(12): 1661.

[35]谢冰颖, 葛振华, 李生强, 等. 黏蛋白和肠三叶因子在溃疡性结肠炎中的表达[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2010, 18(6): 362.

[36]Dorofeyev A E, Vasilenko I V, Rassokhina O A, et al. Mucosal barrier in ulcerative colitis and Crohn's disease[J]. Gastroenterol Res Pract, 2013, 2013: 431231.

[37]艾静, 王承党. 遗传与环境因素在炎症性肠病发病机制中的作用研究[J]. 国际消化病杂志, 2014, 34(2): 110.

[38]窦传字, 张淑静, 王毅, 等. 基于MicroRNA研究针灸调节溃疡性结肠炎作用机制的思考[J]. 中华中医药学刊, 2014, 32(3): 489.

[39]彭仲生, 胡品津, 崔毅, 等. 溃疡性结肠炎的白细胞介素(IL)-1β、IL-1受体拮抗剂、IL-4基因多态性[J]. 中华内科杂志, 2002, 41(4): 248.

[40]王丽英, 王江滨, 杨俊玲. HLA基因多态性与溃疡性结肠炎遗传易感关系的研究[J]. 中国免疫学杂志, 2007, 23(2): 131.

[41]Ananthakrishnan A N, McGinley E L, Binion D G. Excess hospitalisation burden associated with Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2008, 57(2): 205.

[42]陈曦, 欧阳钦, 张文燕. 溃疡性结肠炎结肠上皮TLR4和HBD2表达的研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2010, 19(5): 385.

[43]Caner S, Altinba A, Yel Y, et al. The relation between Helicobacter pylori and ulcerative colitis[J]. Turk J Med Sci, 2014, 44(5): 820.

[44]He Y, Xu P, Chen Y, et al. Prevalence and influences of hepatitis B virus infection on inflammatory bowel disease: a retrospective study in southern China[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(5): 8078.

[45]Kim Y S, Kim Y H, Kim J S, et al. Long-term outcomes of cytomegalovirus reactivation in patients with moderate to severe ulcerative colitis: a multicenter study[J]. Gut Liver, 2014, 8(6): 643.

[46]杨熹. 基质金属蛋白酶-1及其组织抑制因子-1、肿瘤坏死因子-α在溃疡性结肠炎患者外周血中的表达及其意义[J]. 实用临床医药杂志, 2012, 16(17): 22.

[47]朱振燕. 龙血竭联合左氧氟沙星保留灌肠治疗溃疡性结肠炎的护理体会[J]. 实用临床医药杂志, 2012, 16(8): 47.

[48]陈英全, 陈万般. 活动期溃疡性结肠炎患者Th1/Th2平衡的特点与药物调节[J]. 海南医学院学报, 2010, 16(4): 429.

[49]张彩虹. MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展[J]. 海南医学院学报, 2009, 15(2): 195.

通信作者:金世禄，Email：jinshiluluck@163.com

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11524320)

收稿日期:2015-11-08

中图分类号:R 574.62

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-184-04

DOI:10.7619/jcmp.201603070