黏附斑激酶与子宫内膜异位症的关系研究进展

王希波

(潍坊市人民医院，山东潍坊261041)



·综述·

黏附斑激酶与子宫内膜异位症的关系研究进展

王希波

(潍坊市人民医院，山东潍坊261041)

子宫内膜异位症(EMs)是在位子宫内膜异位生长、浸润和周期性出血所致的多种临床病理表现，具有和恶性肿瘤相似的生物学行为，是一种性激素依赖性疾病。黏附斑激酶是一种胞质非受体酪氨酸蛋白激酶，其高表达或活性增强与肿瘤细胞的凋亡、生长、增殖、迁移、侵袭、转移和血管形成等多种生物学行为密切相关。与正常子宫内膜组织比较，黏附斑激酶在EMs患者子宫在位内膜、异位内膜组织中高表达。EMs在位内膜具有异位种植生长的特性，在位内膜间质细胞黏附斑激酶表达水平与其增殖活性、黏附和迁移能力呈正相关；富含黏附斑激酶的异位内膜更易侵袭、种植、生长，使病情逐渐加重。雌激素可使EMs在位内膜黏附斑激酶的表达增加，孕激素对黏附斑激酶表达水平无显著影响。

子宫内膜异位症；黏附斑激酶；雌激素；孕激素

子宫内膜异位症(EMs)是指有活性的子宫内膜细胞种植在子宫腔被黏膜覆盖以外的部位而形成的一种疾病，是育龄妇女的常见病、疑难病；本病虽为良性病变，但具有和恶性肿瘤相似的生物学行为。黏附斑激酶位于整合素、神经肽和癌基因作用的聚合点，是一种细胞质中的非受体酪氨酸蛋白激酶。近来研究表明，黏附斑激酶可能参与了EMs的发生、发展、血管生成、转移等过程[1]。本文现将国内外的有关文献做一综述。

1　黏附斑激酶的分子结构及功能

黏附斑激酶是一类相对分子质量为125 kD的不含SH2和SH3结合序列的胞质非受体酪氨酸蛋白激酶，缺乏跨膜区，主要由氨基端、激酶区和羧基端3个功能域组成，每个功能域大约含400个氨基酸。氨基端功能域含有信号传导蛋白、整合素β亚单位及细胞骨架蛋白结合的位点，其功能是将多种蛋白聚集在一起；激酶区与黏附斑激酶的信号转导功能直接相关，其氨基酸序列高度保守以使相应蛋白的酪氨酸残基磷酸化；羧基端是多种蛋白相互作用的富集区，包含黏附斑的定位区，是黏附斑激酶定位到黏附斑上的必要序列。

目前，黏附斑激酶的作用机制尚不完全清楚。研究显示，黏附斑激酶蛋白在多种肿瘤组织中高表达，其高表达或活性增强与肿瘤细胞的凋亡、生长、增殖、迁移、侵袭、转移和血管形成等多种生物学行为密切相关。研究认为，它主要通过以下3种机制促进肿瘤细胞的侵袭生长：①促进细胞的黏附、迁移、存活；②促进细胞增殖转化；③抑制细胞的调亡。肿瘤细胞的发生、生长、抗凋亡、侵袭和转移是一个多步骤的复杂生物学过程，其中肿瘤细胞转移与浸润过程中必须首先黏附于细胞外基质，通过某些细胞外基质信号转导，进而影响细胞的黏附、运动与迁移。黏附斑激酶能通过多种信号转导系统如黏附斑激酶-丝裂原活化蛋白激酶、黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶、黏附斑激酶-信号传导及转录激活因子通路参与控制细胞迁移、黏附。失巢凋亡是由于细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的一种细胞程序性死亡，肿瘤细胞必须对抗因细胞失去黏附而引起的失巢凋亡从而完成转移过程，黏附斑激酶可以通过细胞外信号调节激酶-局部黏着斑激酶通路抑制细胞凋亡。

2 　黏附斑激酶在EMs在位内膜中的表达及意义

近年来国内学者提出了在位内膜决定论，认为在位内膜在EMs发生及发展中起着重要作用；EMs患者的在位内膜生物分子异常表达，有别于正常人的子宫内膜，具有更强的侵袭黏附能力，在一定的条件下更容易发生EMs。在位内膜是EMs的发病源头，内膜细胞须通过腹水、腹腔细胞及腹膜细胞外基质3道防线，以完成黏附、侵袭和血管形成，即“3A”发病模式。研究发现，EMs患者在位内膜与正常内膜黏附斑激酶表达差异有统计学意义[2]；EMs患者增殖期内膜中黏附斑激酶的表达量没有明显升高，而分泌期内膜中黏附斑激酶的表达量明显升高，提示分泌期内膜可能在EMs发生发展过程中发挥了更大作用；同时发现，在分泌期内膜中黏附斑激酶表达量与美国生育协会(AFS)分期及痛经程度有一定相关性。EMs患者在位内膜间质细胞的增殖活性、黏附和迁移能力均明显高于正常对照人群，且在位内膜间质细胞黏附斑激酶表达水平与其增殖活性、黏附和迁移能力呈正相关[1]。说明EMs在位内膜具有异位种植生长的特性，逆流到腹腔与腹膜发生黏附后，更易侵袭、种植、生长，形成异位病灶。

黏附斑激酶可能通过以下途径促进EMs的发生发展：①正常的子宫内膜间质细胞及腺上皮细胞从细胞外基质脱离时，以失巢凋亡的形式发生凋亡；而在位内膜细胞逆流进入腹腔后能够完成对腹膜的黏附，显然与抗失巢凋亡有关。目前认为，黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶激活的蛋白激酶B(PKB)为主的多条信号转导通路与抗失巢凋亡关系密切[3,4]，在位内膜中黏附斑激酶的过表达可以使黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶信号活动增强，增加EMs在位内膜间质细胞的抗失巢凋亡并提高存活能力，有助于在位内膜细胞的增殖活性、黏附和迁移能力。②黏附斑激酶调节黏着斑活性，可增强逆流的内膜细胞对腹膜细胞的黏附性，并与细胞迁移关系密切。黏附斑激酶是整合素转导信号的结构基础，在整合素介导的细胞迁移信号传导中起重要作用；敲除黏附斑激酶基因的细胞呈现出黏附斑数量的增加和迁移能力降低，说明黏附斑激酶与细胞迁移密切相关。作为一种衔接蛋白，黏附斑激酶可募集其他黏着斑蛋白成分及调节因子，进而影响黏着斑的组装、周转。黏附斑激酶可通过多种信号通路激活Rac、ERK或者通过与Rho的激活因子及Cdc42的底物相互作用来调节调节肌动蛋白组装，进而调节黏着斑的形成，导致细胞骨架结构改变，诱导在位内膜细胞形态改变、细胞迁移[5]，从而促进EMs内膜细胞在异位的侵袭与种植。因此，通过检测EMs组织中的黏附斑激酶表达，可望成为EMs诊断、评价预后的有效指标。

3　黏附斑激酶在EMs异位内膜中的表达及意义

研究发现，EMs异位内膜与正常内膜黏附斑激酶表达差异有统计学意义；但异位内膜与在位内膜，差异无统计学意义[2]。黏附斑激酶在异位内膜中表达明显升高，其表达水平与EMs临床分期、盆腔疼痛及卵巢子宫内膜异位囊肿的大小呈正相关[1]，而盆腔疼痛和卵巢子宫内膜异位囊肿大小是异位内膜细胞活性的体现[6]。黏附斑激酶表达与EMs临床分期呈正相关，显示其与异位内膜细胞的侵袭、转移能力和病程进展有关。说明随着疾病严重程度的增加，异位内膜中黏附斑激酶含量也相应增加，富含黏附斑激酶的异位内膜更易侵袭、种植、生长，使病情逐渐加重。EMs虽是良性病变，但它的行为可被认为是一种特殊的肿瘤[7]。因为异位内膜细胞具备侵袭能力，与恶性肿瘤的转移和侵袭行为相似[8]，能够局部或远处转移，损伤其他组织。既往研究，在人类多种恶性肿瘤中发现黏附斑激酶的异常表达或过度激活[9～11]，表明黏附斑激酶的表达水平有可能作为引起肿瘤侵袭和转移的早期事件标志物[12]。黏附斑激酶异常表达可以抑制肿瘤细胞凋亡，改变其黏附性能，增强其迁移能力，促进肿瘤细胞增殖[13～15]。EMs患者异位内膜中黏附斑激酶表达水平明显增加，且与EMs的临床病理特征呈正相关，表明EMs虽为一种良性病变，但具有恶性肿瘤的一些特点，可以侵袭、转移、种植，同时也说明黏附斑激酶可能参与了EMs发展过程，有望成为预测EMs预后的指标。

4　雌孕激素与子宫内膜中黏附斑激酶表达的关系

EMs是生育年龄妇女的常见疾病，是一种性激素依赖性疾病，其异位的内膜组织中也含有雌激素和孕激素受体，雌孕激素的合成代谢及其受体调节在其发生发展中发挥重要作用[18]。研究结果显示，黏附斑激酶在子宫内膜中的表达与血清中雌孕激素水平变化呈现相关性，显示其在子宫内膜中的表达受到雌孕激素调节[1]。近几年，对EMs的研究更多关注于子宫内膜间质细胞的功能变化。近期研究表明，雌二醇通过旁分泌机制调节上皮增殖需要适当的受体基质[17]，而EMs患者的子宫内膜间质细胞的迁移变化与雌孕激素的密切相关[18]。

有研究显示，单纯应用雌激素，子宫内膜间质细胞黏附斑激酶表达明显增加[19]。研究发现在乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素依赖性恶性肿瘤组织中，黏附斑激酶呈过度表达。Chang 等[20]也发现，在雌激素的作用下，黏附斑激酶在肿瘤细胞的迁移中发挥重要作用。土耳其的一项研究也提示，受雌激素影响，黏附斑激酶能够促进肿瘤细胞的侵袭转移能力[21]。黏附斑激酶的表达水平与雌激素呈浓度和时间依赖性，雌激素水平明显升高，黏附斑激酶则表达下降，这是受体饱和使黏附斑激酶表达下降的表现。提示在一定浓度雌激素作用下，EMs在位内膜黏附斑激酶的表达增加，逆流入腹腔的内膜细胞更具黏附侵袭能力。研究发现，单纯应用孕激素，子宫内膜间质细胞的黏附斑激酶表达水平则无显著变化[19]，这与Maruyama等[22]的研究一致。但有报道显示，应用孕激素后，黏附斑激酶通过快速磷酸化调节，能够促进内皮细胞的迁移。有研究发现，在孕激素作用下，通过转录调控的关键蛋白如黏附斑激酶参与细胞的迁移、黏附，增加原发肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤的转移。上述研究关注了黏附斑激酶的磷酸化，但未研究对其表达的影响，所以孕激素与黏附斑激酶表达的关系尚需进一步研究。

有报道雌孕激素联合应用时，EMs患者的子宫内膜间质细胞的黏附斑激酶表达无明显变化。表明孕激素使雌激素对黏附斑激酶表达的上调效应降低，分析可能是雌激素诱导了孕激素受体的表达。这也与一般的观点一致，孕激素能够通过抑制雌激素受体来拮抗雌激素引起的作用，包括部分拮抗雌激素诱导的子宫内膜增生。

综上所述，黏附斑激酶与EMs发生发展关系密切，它可能通过多种信号通路参与了EMs的生理和病理过程，在EMs的发生、侵袭转移中起重要作用，并对雌孕激素刺激表现出不同的表达水平。因此，以黏附斑激酶为线索，探讨信号转导通路阻断与EMs侵袭转移间的关系，有望进一步阐明EMs侵袭转移的分子机制，也可能成为EMs治疗的新靶点之一和可用于EMs诊断及治疗效果、预后评估的标志物。

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