重性抑郁障碍患者相关脑代谢物的水平变化及其作用研究进展

周春，韦少俊

(广西脑科医院，广西柳州 545005)



重性抑郁障碍患者相关脑代谢物的水平变化及其作用研究进展

周春，韦少俊

(广西脑科医院，广西柳州 545005)

重性抑郁障碍(MDD)是常见的精神障碍，有高致残、致死率。MDD患者多个脑区存在不同程度的代谢物异常，脑代谢物水平的降低程度与细胞凋亡程度呈正比，且与患者过去的疾病负担有关。N-乙酰天冬门氨酸(NAA)是一种由线粒体产生的相对不活泼的氨基酸，可作为神经元活力、功能和神经纤维结构、功能完整性的标志，其水平还可提示神经元密度计功能状况。胆碱复合物可反映脑内的内总胆碱量，参与细胞膜的合成和降解，是膜磷脂代谢状态潜在的生物学标志，其水平代表细胞膜代谢。γ-氨基丁酸作为中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，在MDD的发病机制中的作用越来越受到人们的重视。谷氨酸/谷氨酰胺复合物(Glx)包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明显重叠，常作为一个整体被描述，当Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。肌酸是能量代谢的产物，是神经元组成成分，在维持细胞能量储存中发挥重要作用。肌醇参与磷酸肌糖循环，调节神经元渗透压、营养细胞、抗氧化剂生成表面活性物质，是神经胶质细胞的标志，也可能是神经毒性的指标。乳酸是糖酵解的代谢产物，正常脑组织中水平极低。

重性抑郁障碍；N-乙酰天冬门氨酸；胆碱复合物；γ-氨基丁酸；谷氨酸/谷氨酰胺复合物；肌酸；肌醇；乳酸

重性抑郁障碍(MDD)是一种常见的精神障碍，是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心境障碍或情感性障碍，主要症状是显著而持久的心境低落及认知功能改变。近年神经功能影像研究发现，MDD患者多个脑区存在不同程度的代谢物异常，脑代谢物水平的降低程度与细胞凋亡程度呈正比，且与患者过去的疾病负担有关[1]。磁共振波谱成像(MRS)是目前惟一可以在活体进行无损伤检测细胞水平代谢变化的非侵入性技术，其中磁共振氢质子波谱成像(1H-MRS)技术目前运用最广泛，目前常用于检测组织内N-乙酰天冬门氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸/谷氨酰胺复合物(Glx)、肌酸(Cr)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)等物质。本文就MDD患者相关脑代谢物的水平变化及其作用作一综述。

1　NAA

NAA是一种由线粒体产生的相对不活泼的氨基酸，主要存在于神经元胞体和轴突中，与神经元发育及髓鞘形成有关，可作为神经元活力、功能和神经纤维结构、功能完整性的标志，其水平还可提示神经元密度计功能状况。研究[2,3]发现，首发未治疗的抑郁症患者前额叶、海马、颞叶、丘脑NAA水平降低。NAA的降低意味着神经元数目减少、线粒体代谢功能受损或神经元功能反应性降低。文献[4]报道，双侧前额叶白质区的代谢物水平异常对脑卒中后是否产生抑郁有一定预测价值，但是否对MDD有预测价值尚不明确。海马区代谢物水平改变发生在患者发病早期阶段，可作为预测抑郁症治疗疗效的标志[5,6]。Taylor等[7]发现，短期抗抑郁药物治疗后，MDD患者内侧额叶皮质NAA水平较治疗前高。前瞻性研究发现，抑郁患者双侧海马、丘脑的NAA/Cr均较对照组低，经治疗后左侧海马、双侧丘脑的NAA/Cr升高[8]，认为抗抑郁药物治疗早期可改善神经元完整性，从而改善患者症状。

2　Cho

Cho可反映脑内的内总胆碱量，主要包括磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱、磷脂酰胆碱和鞘磷脂，参与细胞膜的合成和降解，是膜磷脂代谢状态潜在的生物学标志，其水平代表细胞膜代谢，如细胞膜磷脂更新增加、细胞密度改变、内分泌状态改变、局部代谢率变化等。MDD患者基底神经节区胆碱峰信号增加[9]，前额叶、海马Cho/Cr下降[2]。文献[6]报道，双侧海马区Cho/Cr增高与年龄呈正相关，治疗后左侧海马Cho、Cho/Cr均升高，且双侧海马Cho/Cr升高仍与年龄呈正相关。慢性、难治性、缓解期MDD患者双侧海马Cho水平及Cho/Cr均高于正常对照组，其中慢性、难治性抑郁患者较首次发病、未经治疗的MDD患者高[1,10]。然而也有研究发现，抑郁患者海马区Cho下降或者正常，经电休克或药物治疗后Cho水平升高，认为降低Cho水平可预测患者的疗效，而Cho升高是患者恢复的关键。

3　GABA

GABA作为中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，在MDD的发病机制中的作用越来越受到人们的重视。由于GABA的谱峰低，其共振峰又与NAA、Cr、Glx等脑内其他代谢物生物谱峰之间存在重叠，而且相对于灰质内其他代谢物，GABA信号的信噪比较低，常规波谱技术无法直接测定脑内GABA。研究[11，12]发现，MDD患者的枕叶、前额叶皮层GABA水平降低，而前扣带回GABA水平降低仅出现在难治性抑郁患者中。近年来，关于抑郁症患者GABA的1H-MRS研究主要集中在枕叶。Sanacora等[13]用J-耦合编辑点分辨波谱技术去除其他代谢物质信号，发现MDD患者枕叶GABA水平下降20%～50%，经抗抑郁治疗，患者枕叶GABA水平上升，而治疗前GABA水平越低的患者，治疗后GABA水平上升越显著。国内学者还发现，MDD患者枕叶GABA水平降低，与患者视觉功能下降有关[14]。

4　Glx

Glx包括谷氨酸、谷氨酰胺，二者波峰明显重叠，常作为一个整体被描述，当Glx水平高于NAA的1/3以上，提示Clx增高。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在功能上与GABA相互拮抗与平衡，而谷氨酰胺是谷氨酸的主要衍生物，谷氨酸-谷氨酰胺循环与神经胶质细胞葡萄糖利用、乳酸生成密切相关。谷氨酰胺与神经元功能丧失和(或)功能紊乱、神经递质的异常代谢有关，可作为谷氨酸能神经传递的标志物，可能比谷氨酸更敏感。研究[15]发现，MDD患者存在全脑区的Glx下降，常见的脑区是前额叶、边缘系统，这与尸检结果不一致。有学者对9项有关MDD研究的荟萃分析，发现其中6项研究报道前额叶、海马、杏仁核的Glx水平下降[16]。Ohrmann等[17]认为，伴有神经性厌食的抑郁症患者前扣带回Glx水平下降，其中扣带回前膝部的Glx变化与患者汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关[18]。

5　Cr

Cr是能量代谢的产物，是神经元组成成分，主要存在于神经细胞和胶质细胞中，在维持细胞能量储存中发挥重要作用。Cr波峰可反映肌酸和磷酸肌酸水平，也反映细胞内肌酸总的储备情况。MRS进行活体代谢物的定量测量十分困难，绝对的定量测量需要了解许多具体的影响因素并进行校正，包括射频脉冲的不均匀性及接收线圈内部样本不同区域的连接、采集信号容积和T1、T2弛豫效应，同时还需要了解标准浓度。1H-MRS检测时，通常VOI内的代谢物都伴有Cr，Cr受T1和T2值病理变化的影响相似，不受各种病理状态的影响，在脑内的分布相对均匀和稳定，因此Cr常被用作其他代谢物比较的简化标准。然而，一些研究者们并不同意这种假设。2003年一项研究提出，MDD患者前额叶Cr值升高[19]，采用Cr作为内部标准，可能会对研究结果产生影响。

6　mI

mI参与磷酸肌糖循环，调节神经元渗透压、营养细胞、抗氧化剂生成表面活性物质，是神经胶质细胞的标志，也可能是神经毒性的一个指标。当mI合成磷酸肌醇的过程受到阻滞，表现为mI水平轻度蓄积增高，虽尚未有统计学意义，但足以使磷酸肌醇所诱导的兴奋性递质减少，导致抑郁发生。以往文献有关抑郁症mI改变的报道较少。Frey等[20]发现，患者额叶mI/Cr明显下降，左侧海马mI/Cr下降幅度与抑郁量表评分呈负相关。

7　Lac

Lac是糖酵解的代谢产物，正常脑组织中乳酸水平极低，因此1H-MRS谱线中常观察不到Lac信号。Lac的少量增加可能提示神经元活动的增加。国外一项研究监测剧烈运动后的健康人，发现剧烈运动后大脑视觉皮层的Lac水平升高[21]，推测体育锻炼可使Lac升高，有助于MDD的治疗。然而研究[6]发现，经抗抑郁药物治疗后，MDD患者左侧海马Lac/Cr水平下降。

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