不同剂量rhEPO静注治疗早产儿脑损伤对比观察

单继艳，卢红艳，张强，王秋霞，常明，卢隽滢

(江苏大学附属医院，江苏镇江 212001)



不同剂量rhEPO静注治疗早产儿脑损伤对比观察

单继艳，卢红艳，张强，王秋霞，常明，卢隽滢

(江苏大学附属医院，江苏镇江 212001)

目的比较不同剂量重组人促红细胞生成素(rhEPO)静注治疗早产儿脑损伤的效果。方法157例脑损伤早产儿随机分为A组38例、B组40例、C组36例、D组43例，各组均采用常规治疗，A、B、C组在此基础上分别静注1 000、750、500 U/kg的rhEPO。采用ELISA法检测血清IL-6、中枢神经特异性蛋白B(S100B)、人促红细胞生成素(EPO)，于纠正胎龄40周时行新生儿行为神经测定(NBNA)，采用婴幼儿智能发育量表评估纠正胎龄3、6、9个月智力发育指数(MDI)及运动发育指数(PDI)，采用常规检测方法检测治疗前后血常规、肝肾功能指标。结果与同组治疗前及D组比较，A组和B组血清IL-6、S100B水平降低，A、B、C组血清EPO水平升高；与C组比较，A组和B组血清IL-6、S100B水平降低，EPO水平升高；与B组比较，A组血清EPO水平升高；P均<0.05。与C、D组比较，A组和B组NBNA评分及3、6、9个月MDI、PDI增加；与B组比较，A组6个月MDI及6、9个月PDI增加；P均<0.05。各组血常规、肝功能指标组内及组间较，P均>0.05。结论rhEPO静注治疗早产儿脑损伤效果较好，且以1 000 U/kg rhEPO效果最佳。

重组人促红细胞生成素；脑损伤；白细胞介素6；中枢神经特异性蛋白B；人促红细胞生成素

早产儿脑损伤是早产儿死亡和伤残的重要原因，近年随着对早产儿脑损伤研究的不断深入，越来越多的神经营养药物用于早产儿脑损伤防治。研究[1]显示，人促红细胞生成素(EPO)不仅是一种造血生长因子，而且具有神经营养作用。但也有研究[2,3]报道，仅高浓度的EPO可以发挥神经保护作用，低浓度的EPO神经保护作用不明显。EPO发挥神经保护作用的机制尚不十分清楚，减轻炎症反应是其发挥神经保护作用机制之一[4]。重组人促红细胞生成素(rhEPO)是一种通过基因重组DNA技术合成的，具有与天然EPO氨基酸序列完全相同且生物学活性相似的糖蛋白。本研究采用不同剂量rhEPO静注治疗早产儿脑损伤，比较其疗效，并选择最佳治疗剂量。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2012年1月～2014年6月江苏大学附属医院收治并经颅脑影像学检查确诊的脑损伤早产儿157例，男82例，女75例；胎龄28～32(30.71±1.26)周；出生体质量1 050～2 000(1 705.05±157.05)g。纳入标准：胎龄28～32周，出生体质量1 000～2 000 g，头颅B超或头颅磁共振检查有脑损伤的新生儿。排除标准：合并神经系统畸形或其他系统严重畸形、先天性心脏病、红细胞增多症、严重感染、遗传代谢性疾病及患甲状腺疾病母亲所生早产儿，未完成9个月随访者。本研究已通过本院医学伦理委员会批准及患儿家长书面知情同意。所有患儿随机分为A组38例、B组40例、C组36例、D组43例。

1.2治疗方法各组均采用常规补液支持及对症治疗。A、B、C组在此基础上分别静注1 000、750、500 U/kg的rhEPO(3 000 IU/支)，连用3 d。

1.3观察方法各组患儿分别于治疗前及治疗后24 h抽取静脉血2 mL，室温放置待凝固后，以3 000 r/min离心10 min，分离血清，置于-20 ℃冰箱保存待检。采用ELISA法检测血清IL-6、S100B、EPO，IL-6、S100B、EPO试剂盒均购自RayBiotech公司，操作方法严格按试剂盒说明进行。于纠正胎龄40周时行新生儿行为神经测定(NBNA)；采用婴幼儿智能发育量表(CDCC量表)评估纠正胎龄3、6、9个月时智力发育指数(MDI)及运动发育指数(PDI)。采用常规检测方法检测治疗前后血常规[白细胞数(WBC)、红细胞数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)]及肝肾功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。

2　结果

2.1各组血清IL-6、S100B、EPO水平比较结果见表1。

表1　各组血清IL-6、S100B、EPO水平比较

注：与D组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05；与同组治疗前比较，dP<0.05。

2.2各组NBNA评分及MDI、PDI比较结果见表2。

2.3各组血常规、肝肾功能指标比较结果见表3。由表3可知，各组指标组内及组间比较，P均>0.05。

表2　各组NBNA评分及MDI、PDI比较

注：与D组比较，aP<0.05；与C组比较，bP<0.05；与B组比较，cP<0.05。

表3　各组血常规、肝肾功能指标比较±s)

3　讨论

早产儿脑损伤主要表现为脑室周围-脑室内出血、脑室周围白质软化等，其病死率较高，存活者亦多留有神经系统的后遗症，如脑瘫、智力障碍等[5]。损伤持续时间及严重性等要素决定了脑损伤范围以及脑损伤区域，因而早期诊治已成为提高脑损伤早产儿生存质量的关键手段。

目前，在治疗早产儿脑损伤方面，神经营养药物治疗属于首选方案。EPO作为新发现的神经营养因子，有可能成为防治新生儿脑损伤，尤其是早产儿脑损伤及降低脑瘫后遗症发生率最具前途的药物[6]。过去认为EPO作为一种大分子，不能透过血脑屏障，但近年研究[7]表明EPO可通过结合细胞表面特异性受体而透过血脑屏障，进而发挥神经保护作用[8]。EPO发挥神经保护作用的机制尚不十分清楚，目前认为主要通过抗神经元凋亡及活化、阻断兴奋性氨基酸神经毒性、阻止一氧化氮生成及减轻炎症反应等机制发挥神经保护、修复作用[9～13]。

炎症细胞因子活化引起炎症级联反应，在早产儿脑损伤中发挥重要作用。研究发现，IL-6、S100B升高与早产儿脑损伤发生密切相关。EPO可通过减少脑损伤后IL-6水平从而减轻炎症反应。S100B为脑特异性蛋白，主要由中枢神经系统星形胶质细胞合成。当中枢神经系统受损，S100B可释放至脑脊液中，并经受损的血脑屏障进入血液循环，其水平与早产儿脑损伤程度相关[14]。本研究发现，A、B组治疗后血清IL-6和S100B水平较C、D组降低，说明rhEPO达到一定剂量后，可通过抑制炎症因子的表达而使S100B蛋白明显降低，进而发挥脑保护作用，此结果与雷鹏等[15]动物实验结果类似；而A、B组相比未见明显差异，说明rhEPO减轻炎症反应的作用可能有限，不能随剂量的无限增加而加强。

新生儿NBNA及CDCC评分是简便实用、经济有效、无创伤的常用评估脑功能的方法。本研究发现，A、B组NBNA评分及各时点PDI、MDI均高于C、D组，A组6、9个月PDI及MDI评分均高于B组，进一步表明较大剂量的EPO对神经系统具有一定的保护作用，也进一步说明EPO的脑保护作用可能存在剂量依赖关系。在整个治疗过程中，监测治疗前后血常规、肝肾功能均在正常范围，说明在本研究使用的剂量范围内，rhEPO治疗早产儿脑损伤安全可行。

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江苏省科技创新与成果转化(生命健康科技)专项资金项目(BL2012058)。

卢红艳(E-mail: lhy5154@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.021

R722.6

B

1002-266X(2016)15-0059-03

2015-11-14)