自发性脑出血急性期的治疗进展

宋建建，袁光，王志兴，牛德营，翟乃池

(滨州医学院附属淄博市中心医院，山东淄博255036)



自发性脑出血急性期的治疗进展

宋建建，袁光，王志兴，牛德营，翟乃池

(滨州医学院附属淄博市中心医院，山东淄博255036)

自发性脑出血临床常见，其危害主要来自脑出血的占位效应及坏死脑组织分解生成毒性物质引起的脑组织继发性损伤。急性期其手术治疗方式主要有开骨窗血肿清除、微创穿刺 、立体定向穿刺 、内窥镜与神经导航辅助微创等，发病6～24 h手术清除血肿效果较好；非手术治疗包括镇静、控制血压、脱水降颅压、亚低温、控制血糖、止血、神经保护等综合措施。系统评估病情并制定个性化治疗方案是自发性脑出血急性期取得良好疗效的关键。

自发性脑出血，急性期；治疗方式；血压；亚低温；血糖

在我国脑卒中患者中，自发性脑出血占30%～50%；其临床表现复杂多变，病情进展迅速。脑出血的占位效应及坏死脑组织分解生成毒性物质会引起脑组织受压、颅内高压、脑灌注下降、脑缺血缺氧、脑水肿等继发性损伤，急性期若无有效治疗将引起脑疝甚至死亡。本文以脑出血病理生理过程为基础，围绕手术时机、手术方式、非手术治疗等对自发性脑出血治疗进展作一综述。

1　自发性脑出血的病理生理

目前国际上将脑出血分为三大阶段：①血管破裂高血压是血管破裂最常见的危险因素[1]，长期高血压可引起多种血管状况的改变，其中平滑肌细胞增生为最明显改变[1]。增生进一步发展将引起管腔的狭窄、闭塞并最终导致管腔的破裂[2]。此类出血通常发生于穿支动脉及其分叉处，如豆状核纹状体、丘脑和脑干交通动脉等[2]。此外，血管淀粉样变、动脉瘤、动静脉畸形及服用抗凝药物等也是导致血管破裂的常见病因。②血肿形成38%的脑出血患者在发病后的3 h内血肿体积增大，其中2/3的患者在发病后1 h血肿体积增大最明显[3]。目前认为这既可能是原发灶的持续出血，也可能是血肿压迫造成周围组织的灶状渗血[1]。③脑水肿脑出血24 h后由于血脑屏障的破坏及有害化学物质的释放导致血肿周围形成水肿，此类水肿主要向延脑白质蔓延，水肿在出血后第3天达到高峰，此后水肿逐渐减轻。脑灌注量与新陈代谢改变基本分为三个阶段[1,2]：①冬眠期出血后的第1个48 h，脑灌注量与脑新陈代谢等比例减少；②再灌注早期出血后第2～14天，随着局部脑组织压力正常化与高脑灌注量，整个脑实质的灌注量与新陈代谢发生多样性变化；③稳定期从出血的第2周开始，除了出血部位外，其余脑组织灌注量与新陈代谢逐渐恢复到正常水平。脑出血的损伤主要分为：①原发损伤颅内压增高进而导致脑组织移位、脑梗死、甚至脑疝；②继发损伤血肿分解物引起细胞死亡或凋亡、炎症反应及血管性脑水肿[1]。

2　脑出血急性期的治疗

2.1手术清除血肿

2.1.1手术方式及适应证手术的目的是通过清除颅内血肿降低颅内压、解除占位、预防脑疝、减少血肿分解物对周围组织的毒性危害[4]。当前手术方式有：①开骨窗血肿清除直视下血肿清除并彻底止血，但对周围脑组织损伤较大；②微创穿刺适用于浅层血肿，易造成盲区损伤；③立体定向穿刺 适用于较深位置血肿，精确度高，损伤小；④内窥镜与神经导航辅助微创治疗目前尚无推广。当前指南建议按照以下适应证积极进行外科治疗[1]：①基底节区血肿量超过30 mL或血肿直径超过3 cm，丘脑出血量>15 mL，幕下血肿量>10 mL；②引起脑干压迫或脑积水等严重临床症状；③动静脉畸形、海绵状畸形、动脉瘤等破裂出血；④脑实质血肿并造成神经功能恶化的年轻患者。

2.1.2手术时机目前关于手术时机的选择尚存争议。Mager 等曾提出超早期(<6 h)手术；但有研究证实超早期清除血肿患者再出血率与致残率较高[5]，故不主张超早期穿刺引流。早期(6～24 h)手术清除血肿可以降低病死率及致残率，提高患者预后及生存质量[5]。脑出血24 h后血肿周围的脑组织变性、坏死，脑组织发生不可逆性神经元损伤。有研究证实脑出血24 h后行血肿清除患者致残率及预后不良率均高于早期手术组[6]。刘宏浩等[7]研究表明，发病4 h内行血肿清除术容易导致再出血，8～24 h内行血肿清除术患者致残率与致死率明显低于24 h后手术治疗组。

2.2非手术治疗

2.2.1镇静脑出血患者由于神经系统受损、颅内压增高外加一些医源性不良刺激等因素，容易出现躁动、谵妄，从而导致患者氧耗增加、过度应激、血压波动、颅内压升高，甚至导致再出血、血肿扩大、神经功能恶化等[1]。侯大鹏等[8]研究证实短期强化镇静治疗有助于患者血压的控制，降低再出血率与病死率，改善生存质量，且没有出现明显的镇静并发症。同时，镇静可以减轻患者患者对外界刺激的应激反应，对预防再出血、脑疝有积极作用。

2.2.2控制血压在脑出血急性期，机体为提高脑灌注压应激性升高血压，但增加了再出血的风险，因此急性期血压的控制显得尤为重要。在INTERACT实验中，将脑出血发病6 h以内的患者随机分为强化组(收缩压控制在140 mmHg)与常规组(收缩压控制在180 mmHg)，发现强化组血肿增大的概率下降，神经功能障碍或其他不良反应发生率无增加[9]。此外，ADAPT实验表明在脑出血发病24 h内将收缩压控制在150 mmHg以下时，脑灌注量不会产生明显改变，尤其是脑水肿区。在INTERACT实验亚组分析中，将发生脑出血6 h以内血压升高的病人随机分为强化组(收缩压<140 mmHg)和常规组(收缩压<180 mmHg)，发现强化组患者90 d预后不良率较常规组明显下降[10]。ATACH实验表明脑出血患者发病4.5 h内接受强化控制血压治疗后，发生血肿增大、死亡、残疾的概率下降[11]。实验表明，将脑出血急性期患者收缩压降至140 mmHg以下可改善患者的预后。此外，降血压最好选用不引起脑血管强烈舒张和突发低血压的药物[5]。

2.2.3脱水降颅压甘露醇是最常用的急症脱水降颅压药物，对脑疝或有脑疝征兆的患者应及时给予甘露醇降颅压，但急性期无脑疝患者是否应用甘露醇尚无明确标准。有人认为过早应用甘露醇可能促进血肿增大，国内回顾性分析发现无脑疝患者早期(6 h内)应用甘露醇其血肿增大程度明显高于6 h后应用组，且6 h后治疗组疗效明显优于6 h内治疗组[12]。

2.2.4亚低温治疗脑出血急性期由于炎症反应、下丘脑-体温调节中枢损伤等因素导致患者机体高热，大脑产热增加最为明显。高热会引发多种损伤,增加兴奋性氨基酸、细胞因子和活性氧水平，抑制蛋白水解酶，破坏血脑屏障，升高颅内压并触发细胞凋亡。多项临床研究表明，亚低温疗法(32～34 ℃)对脑出血治疗有很好的疗效，在减轻病理损害程度的同时还能促进神经功能的恢复，显著降低病死率及致残率。李晓玲等实验表明亚低温可能通过抑制非caspase依赖性通路中关键蛋白AIF的表达来减少神经元凋亡，发挥脑保护作用。国内研究表明亚低温可通过降低脑组织细胞氧耗量、减少乳酸生成、减轻脑水肿、保护血脑屏障、抑制毒性物质的产生、抑制细胞凋亡等对急性期脑组织起保护作用[13]。

2.2.5血糖控制研究发现约60%的患者既往无糖尿病史，在脑出血急性期出现高血糖，其机制仍不明确，关于急性期血糖的控制也无定论。临床上曾通过胰岛素将急性期患者血糖水平严格控制在4.44～6.11 mmol/L。但近期研究表明，此方案可能增加全身及脑低血糖并发症的发生并可能升高病死率[14]。Lin等[15]发现，高血糖能促进血清激肽释放酶与受损血管内皮下胶原的结合，并抑制血小板的聚集，引起脑出血后的止血功能障碍，导致血肿增大。严晓铭等分析表明，高血糖(血糖≥7.8 mmol/L)是自发性脑出血患者功能结局不良的独立预测因素，其效应与卒中严重程度及血肿体积无关。血糖诊断界值7.8 mmol/L对功能预后具有中等度的预测价值。刘倩绫等[16]进行的随机对照研究发现，血糖重度升高组(血糖>8.0 mmol/L)病死率明显高于血糖正常组(血糖3.9～5.9 mmol/L)及轻度升高组(血糖5.9～8.0 mmol/L)，血糖正常组和轻度升高组病死率相似。另有大型随机对照研究认为血糖超过7.8 mmol/L时应该使用胰岛素控制血糖[2]。

2.2.6止血部分自发性脑出血患者入院时的国际标准化比值(INR) 偏高，此异常多由服用抗凝药物引起，止血的目标是应用特殊药物拮抗抗凝剂或抗血小板凝集素来恢复凝血功能[17]。目前，对凝血功能障碍的脑出血患者推荐使用维生素 K、凝血酶原复合物(PCCs)、新鲜冷冻血浆(FFP)及重组凝血因子Ⅶ(rFⅦ)，在入院2 h内将INR降至1.4以下，以降低血肿增大的风险[18]。其中，PCCs是纠正凝血障碍的首选。维生素K1最常用于拮抗华法林类药物的抗凝，但其起效慢且需要12～16 h才能达到有效浓度，故维生素K1多与PCCs、rFⅦ或FFP联用[19]；rFⅦ虽可迅速逆转维生素K1拮抗剂的抗凝作用，但患者有动、静脉栓塞风险时不推荐应用[20]。对于由应用普通肝素而引起凝血功能障碍的患者目前推荐应用硫酸鱼精蛋白。

2.2.7神经保护脑出血继发性损伤主要由血肿分解产生的自由基引起，神经保护剂如神经节苷脂、脑组织蛋白水解物等可以抑制自由基的产生，稳定细胞膜，从而减少继发性神经损伤。依达拉奉是黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制羟自由基生成与脂质过氧化，从而减少血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤，抑制脑水肿和脑组织损伤，促进脑出血患者神经功能恢复。

自发性脑出血急性期病情进展迅速,且致残率与致死率都较高。近年来虽然在其诊断和治疗上取得了巨大进步，但仍有许多方面亟待提高。在此类疾病急性期的治疗上更应该从病理生理角度出发，综合多学科知识，对每位患者的病情进行系统的评估，从而制定个性化的治疗方案。

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翟乃池(E-mail:zhainaichi@163.com)

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R651.1+1

A

1002-266X(2016)33-0108-03

2016-04-12)