肝性脑病的新认识-从指南到临床

陈东风，孙文静

肝性脑病的新认识-从指南到临床

陈东风，孙文静

肝性脑病；诊断；治疗

New concept of hepatic encephalopathy:from guideline to clinical practiceChen Dongfeng，Sun Wenjing. Department of Gastroenterology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

【Key words】Hepatic encephalopathy；Diagnosis；Therapy

肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是急慢性严重肝脏疾病较为常见的并发症之一，是肝脏疾病死亡的主要原因之一。在相当长的时间内，缺乏对于HE标准化的定义。对于HE特异的诊治方法还处于积累阶段。美国胃肠病学会实践标准委员会于2001年发布了《肝性脑病的实践指南》[1]。2002年，美国肝病学会发表了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析》[2]。至此，HE的定义、命名和分类才逐步标准化并被应用于临床。在2010年，印度国家肝病研究学会发布了关于轻微型肝性脑病（Minimal hepatic encephalopathy，MHE）的诊疗共识[3]，把对MHE的认识提高到了一个新高点。我国HE发生率为10%至50%不等，约40%住院肝硬化患者存在MHE[4]。为此，为了规范我国HE的预防和诊治，并帮助我国临床医师在HE诊治实践工作中做出合理的决策，中华医学会消化病学分会联合肝病学分会根据国际上有关HE的诊治指南于2013年共同发布了《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》[5]（以下简称中国共识）。欧洲肝病学会和美国肝病学会于2014年联合发布了《慢性肝病时HE的实践指南》[6]（以下简称欧美实践指南），旨在提高HE的临床研究水平以及对HE患者的管理水平。

1　HE的临床分类和分级

中国共识和欧美实践指南对HE的临床分类仍然沿用了1998年第11届世界胃肠病大会推荐的HE分类标准，即按照病因不同，将HE分为急性肝衰竭导致的A型、由门体静脉分流术或分流导致的B型以及由肝硬化导致的C型。A型HE是发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，进展较为迅速，可在起病数日内由轻度的神经心理改变迅速陷入深昏迷，并伴有急性肝功能衰竭的表现，其发病机制与脑水肿有关；B型HE与门体静脉分流术或分流相关，不伴有肝功能障碍；C型HE有肝硬化的背景，可伴有门静脉高压或门体分流。B型和C型的临床表现相似，可表现为慢性反复发作的性格、行为改变，言语不清、木僵、甚至昏迷，通常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进等神经系统异常表现[5，6]。由此可见，中国共识和欧美实践指南均参照病因对HE进行了分类，而与中国共识不同的是，欧美实践指南则提出应将HE视为一个连续的从大脑认知功能受损到意识昏迷的完整过程。为此，欧美实践指南根据HE时程对HE发作、复发和持续性HE进行了定义。HE复发是指时间间隔为6个月或以内的HE发作，持续性HE是指行为改变持续存在，夹杂着显性HE的复发[6]。

中国共识参照肝性脑病West-Haven分级标准将HE分为0级、1级、2级、3级、4级，并参照SONIC分级标准将MHC和1级HE归为隐匿性肝性脑病（Covert hepatic encephalopathy，CHE），将2、3和4级HE定义为显性肝性脑病（Overt hepatic encephalopathy，OHE）[5]。欧美实践指南则参照West-Haven分级标准和格拉斯哥昏迷指数将HE分为CHE和OHE，CHE包括Ⅱ级、Ⅲ级和ⅣHE，OHE包括MHE和Ⅰ级HE[6]。

2　HE的诊断与临床评估

中国共识与欧美实践指南均提到在诊断HE时，应首先排除精神疾病、代谢性脑病、颅内病变和中毒性脑病等，然后再根据基础疾病，将HE进行分级，并参照West-Haven分级标准对其严重程度进行分级[5，6]。此外，与中国共识不同的是，欧美实践指南还特别指出，在对HE患者进行诊断描述时，应描述其分型、分级、发作时程以及有无诱因，比如“HE，C型，3级，复发性，有诱发因素”，也可将其心理测试的表现进行补充描述[6]。中国共识中还首次为HE建立了疾病诊断与病情评估流程，这一流程也充分体现了在诊断HE的过程中，应着重评估疾病的严重程度、疾病分型、排除诊断标准以及神经心理学改变在诊断MHE中的重要作用[5]。

在对HE进行诊断和病情评估时，常用的检查方法包括肝功能试验、血氨水平检测、神经心理学测试、头颅影像学检查等。肝功能试验用于评估肝功能受损的严重程度。HE的经典发病机制与氨代谢平衡紊乱有关。但是，血氨水平升高对HE诊断和疾病评估的价值仍存在较大的争议。中国共识指出血氨水平与病情严重程度无确切的关系。有研究表明，动脉血氨水平分压与血氨浓度可较好反映HE病情的严重程度。然而，我们在临床中可以观察到，约69%非HE患者血氨水平升高，而部分3级甚至4级的HE患者血氨水平维持在正常值范围内。因此，欧美实践指南除了提及血氨水平升高并不增加对HE诊断、分期以及疾病评估的价值，还特别提出对于正常血氨水平的患者应给予重新评估诊断，以判断是否存在MHE或CHE。同样，头颅影像学检查也不能增加对HE的诊断和疾病评估，但中国共识和欧美实践指南均推荐对于疑似HE患者应进行头颅影像学检查，其目的是排除脑出血等神经系统疾病[5，6]。有研究指出，部分HE患者的临床表现与脑出血患者的临床表现相似，临床上不易于区分，且这部分患者发生脑出血的风险至少增加5倍[7]。

神经心理学测试对于识别MHE和CHE具有重要的价值。该类测试方法包括数字连接试验（Number connection test，NCT）、数字符号试验（Digit symbol test，DST）、线追踪试验（Line-tracing test，LTT）、点系列试验（Serial-dotting test，SDT）、连续反应时间（Continuous reaction times，CRT）、韦氏成人智力量表（Wechsler adult intelligence scale，WAIS）等。但由于NCT、DST等测试方法容易受到受试者年龄、受教育程度等因素的影响，其结果容易出现假阳性[8]。有学者将NCT、DST、LTT和SDT相结合，以其与正常对照组相差的标准差来计分，即肝性脑病心理测量评分系统（Psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）。该评分系统诊断MHE的阈值为-4分，其敏感性为96%，特异性为100%。对同一患者人群进行重复测试的可靠性为0.81，且其结果无显著的学习差异[9]。因此，有学者推荐将PHES作为诊断MHE的“金标准”[10，11]。此外，Das et al[12]建立了用于评估认知、记忆和心理受损情况的心理测试，即心理肝脏测试（Mind and liver test，MALT），其用于诊断MHE的敏感性为94%，特异性为83%，曲线下面积为0.89，重复测试的可靠性高达0.89。目前，越来越多的学者正关注如何建立有效的、简便的、可靠的诊断MHE的心理智能评估系统。

此外，用于HE的诊断方法还包括脑电图（Electroencephalography，EEG）、临界闪烁频率（Critical fliker frequency，CFE）等。但由于HE患者的EEG改变并非为特异性的，因此EEG用于MHE的诊断仍具有争议。现临床上较为少用，多用于科研。CFE也是一种用于神经心理测试的方法。有研究指出，用CFF对HE患者进行治疗后评估显示患者的认知功能恶化减轻[13]。

3　HE的治疗

HE是急慢性肝功能严重损害患者主要的死亡原因之一。因此，早期识别、规范治疗，尤其是对MHE和CHE的早期识别和治疗，是改善预后的关键。对于一次OHE发作后，欧美实践指南推荐应进行二级预防，而对于肝硬化患者，除非具有发生HE的高风险，否则不需要对OHE进行一级预防[6]。

3.1病因与去除诱因治疗病因治疗是治疗HE的原则之一。对于A型HE患者，需检测颅内压，并给予降低颅内压的治疗措施；对于C型HE患者则是建立在肝硬化基础之上的治疗。通过维持水电解质平衡、适当的营养支持、减少肠道来源的有害物质等治疗措施，提高HE治疗的有效性；对于B型HE患者，并不推荐予以常规预防性治疗。

我国的大部分HE患者均有急慢性肝功能损害或肝硬化的背景，而大部分发生HE或MHE的患者均有一定的诱因。因此，寻找诱因对于HE的治疗尤为重要。欧美实践指南对OHE的诱发因素按照频率进行了降序的排列。OHE发作的诱因依次为：感染、胃肠道出血、利尿剂过量、电解质紊乱、便秘和不明原因；OHE复发则依次为：电解质紊乱、感染、不明原因、便秘、利尿剂过量和胃肠道出血[6]。

3.2减少肠道来源的有害物质HE的发病与肠道来源的氨的产生和吸收，以及肠源性内毒素血症有关。乳果糖、肠道非吸收抗生素、门冬氨酸-鸟氨酸、支链氨基酸、微生态调节剂可通过各自不同的作用靶点和环节，减少肠道来源的有害物质的产生，而发挥治疗作用。乳果糖是治疗及预防HE的临床常用药物，为肠道不吸收双糖，通过酸化肠道以及减少氨的吸收，达到预防和治疗HE的目的。中国共识和欧美实践指南均推荐其为治疗和预防HE的一线药物[5，6]。由于HE患者的发病机制还与肠道菌群紊乱有关，因此可通过肠道非吸收抗生素达到抑制肠道内细菌生长，减少肠道氨的产生和肠源性内毒素血症的发生。利福昔明是利福霉素的衍生物，为非氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广，在肠道不易吸收，能有效抑制肠道内细菌生长。有Meta分析认为，利福昔明治疗HE的疗效与肠道不吸收双糖相同，且耐受性及安全性较肠道不吸收双糖更好[14]。但另有Meta分析报道，利福昔明治疗HE时患者耐受性较肠道不吸收双糖更好，但在疗效方面利福昔明并未显示出明显的优势[15]。中国共识肯定了利福昔明等肠道非吸收抗生素在治疗HE中的作用，欧美实践指南则将利福昔明推荐为用于乳果糖预防OHE复发时的添加治疗药物。但是，这两部指南均没有明确关于利福昔明的推荐用法及剂量。有学者现推荐利福昔明用于预防和治疗HE的剂量为550 mg，2次/d[16]。但是，Khokhar et al[17]对306例曾发生过至少一次HE且合并有慢性肝病的患者进行随机对照试验研究，发现利福昔明550 mg，1次/d与550 mg，2次/d对该类患者预防HE的复发无明显差异。由此可见，在临床实践中，利福昔明在中国HE患者中的使用时机以及使用剂量等问题仍未明确，需要深入的临床研究和更多的临床数据来阐明。

除利福昔明之外，新霉素、甲硝唑、巴龙霉素和万古霉素也属于肠道非吸收抗生素，也可用于HE的治疗，但临床上较少使用。门冬氨酸-鸟氨酸和支链氨基酸的使用在临床上较为广泛，可纠正高氨血症和氨基酸代谢紊乱，但欧美实践指南并没有将其推荐为治疗的首选药物，而推荐其为替代药物或新增药物用于治疗对常规治疗无反应的患者[6]。有学者对非肠道吸收双糖、新霉素、利福昔明、门冬氨酸-鸟氨酸和支链氨基酸对OHE的治疗效果进行了Meta分析，结果发现，与非肠道吸收双糖、支链氨基酸、新霉素比，门冬氨酸-鸟氨酸对OHE的临床疗效有较大的优势，利福昔明对于降低血氨浓度有较好的效果，而新霉素在治疗过程中更容易出现副作用[18]。

微生态调节剂可显著改善MHE病情，且其安全性和耐受性良好。中国共识推荐其可用于长期治疗，但另有研究指出，乳果糖和益生菌与安慰剂相比，对肝硬化患者预防HE的发生稍有优势，但无统计学差异。因此，欧美实践指南并没有推荐微生态调节剂作为HE的常规治疗手段[5，6]。

目前，用于治疗HE的药物种类较多。虽然乳果糖和利福昔明被中国共识和欧美实践指南明确推荐，但我们的临床经验和部分临床数据提示门冬氨酸-鸟氨酸、支链氨基酸和微生态调节剂等药物在治疗HE患者时各有优势，但这些药物的临床应用时机和使用剂量等问题仍值得深入研究。

3.3营养支持过去，对于HE患者往往采取较为严格的限制蛋白质饮食。然而，近年来有研究指出，长时间过度限制蛋白饮食可造成肌肉群减少，更容易出现HE。欧美实践指南推荐HE患者每日摄入热卡35～40 kcal·kg-1体质量，每日摄入蛋白为1.2～1.5 g·kg-1·d-1。膳食应均匀分布至整天。欧美实践指南还特别提到睡前夜宵对改善C型HE患者的营养状态以及改善认知功能有积极的意义。对于不能耐受膳食蛋白的患者，可口服补充支链氨基酸，以达到和维持氮的平衡[6]。目前，国内大多数临床医师对HE患者的营养宣教指导多数是建立在限制蛋白饮食的方案之上。我们推断中国HE患者乃至终末期肝病患者的营养状况普遍较差，而大多数临床医师对营养支持可使得HE患者乃至慢性肝病患者获益这一概念还未能引起足够的重视。因此，中国HE患者乃至终末期肝病患者的营养支持治疗方案仍需要大量的临床研究予以阐明。

3.4其它治疗措施非生物型人工肝是目前临床上用于辅助治疗HE的主要方法，包括血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液滤过透析、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统、部分血浆分离和吸附系统。其治疗目的是降低血氨、炎症因子、内毒素和胆红素水平，改善肝功能状态。对于难治性OHE且伴有肝衰竭者，应进行肝移植手术治疗。

总之，随着对HE认识和临床研究的不断深入，有关HE的循证医学证据也在增多。关于HE诊治新概念也在不断地更新，详细阅读不同版本的指南，寻找其差异，了解其变化，有助于指导我们的临床实践和临床科研。但是，指南是一个大体的原则，是经验和研究成果的归纳、总结和提升，指南是否具有真理性，也需要反复的临床实践去证实。此外，不同的患者也会有不同的情况，其具体诊治方案除了依据指南之外，还需要考虑患者的具体情况，这样才能让指南更好地为患者服务。

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（收稿：2015-07-03）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.005

400042重庆市第三军医大学大坪医院消化内科

陈东风，男，第三军医大学大坪医院消化内科主任，教授，博士生导师。任中华医学会消化病学分会常委，重庆市消化病学会主任委员。E-mail:chendf1981@126.com