瞬时弹性成像技术在肝病诊断中的应用进展

袁平戈

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瞬时弹性成像技术在肝病诊断中的应用进展

袁平戈

肝脏疾病；瞬时弹性成像技术；诊断

Current perspectives on the application of transient elastography in diagnosis ofliver diseasesYuan Pingge.Editorial Board of the Chinese Journal of Hepatology，Institute for Viral Hepatitis Research，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

【Key words】Liver diseases；Transient elastography；Diagnosis

肝脏瞬时弹性成像技术（Transient elastography，TE）的原理是通过超声波测量剪切波在肝组织中的传播速度来推算其硬度。剪切波在组织中的传播速度为1～10 m/s，不同硬度组织中的传播速度不同，硬度越高，传播速度越快，传播速度可衡量组织的硬度。超声波在组织中的传播速度为1500 m/s以上，超声波可以用以捕捉剪切波的传播过程，计算剪切波的传播速度，剪波速度可转化计算成肝脏硬度，单位是kPa，从而判断肝纤维化程度，具有无创、无痛、快速、安全、易学、操作简便、重复性好、客观定量的特点。

2003年TE在法国开始应用于临床，设备名称为FibroScan（FS），2008年中国批准FS用于临床诊断。2010年具有中国自主知识产权的第三代产品由清华大学研发成功，名为FibroTouch（FT），2012年5月获得国家批准上市。

近年，在TE技术的基础上，又研发出了受控衰减参数（Controlled attenuation parameter,CAP）测定系统，能通过一次检测同时得到肝纤维化程度和肝脏脂肪变程度两个指标，拓宽了其应用范围。

12年来TE在全世界各地迅速推广应用，得到了全球主要临床指南的认可。我国于2013年公布了“肝脏瞬时弹性成像技术专家共识”，2014年澳大利亚肝病学会发布专家共识：“瞬时弹性成像在慢性病毒性肝炎中的应用建议”（简称ALA共识），2015年欧洲肝病学会与拉丁美洲肝病学会（EASL-ALEH）发布“无创伤检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南”（简称EASL-ALEH指南）[1～3]。TE被认为是用于测量肝脏硬度的一种标准的无创检测方法。TE已在病毒性肝炎中得到充分验证，且在乙型、丙型肝炎以及HIV-HCV合并感染中有相同的诊断效能[3]。

1　TE在病毒性肝炎中的应用

1.1评估病情慢性乙型和丙型肝炎病情评估是患者管理和治疗决定所必须的步骤。在基线，无创肝纤维化分期是重要环节。在疾病治疗期和随访期中，无创肝纤维化和肝硬化评估能够判断疾病进展情况，并间接评估治疗应答。达到抗病毒治疗标准的患者、正在接受治疗的患者和停药随访患者，应该在治疗和随访期间接受疾病的监测，监测的频率为至少每年一次。TE是WHO指南推荐的3种无创检查中最为可靠的[4，5]。

ALA共识指出[2]：对于未行肝活体组织检查的慢性乙型和丙型肝炎患者，建议在初次就诊时进行TE或其他非侵入性检测以判断肝纤维化程度。对拟开始抗病毒治疗而未行肝活体组织检查的患者，建议进行基线肝脏硬度检测（Liver stiffness measure，LSM）。肝纤维化的评估对慢性丙型肝炎患者的治疗至关重要[6]。

EASL-ALEH指南[3]：所有的HCV感染者在条件允许时均应行TE检测以排除肝硬化。若无法行TE检查时，可行血清生物学标志物检测。对于高病毒载量（HBV DNA＞2000 IU/ml）但ALT正常的CHB患者，TE是确诊肝纤维化最好的方法。TE可用来排除非活动性携带者严重肝纤维化和肝硬化。对TE检测可疑患者可考虑行肝活组织检查。该指南推荐了乙型和丙型肝炎肝纤维化诊断路线图：（1）CHB初始患者：ALT正常：＜6 Kpa→无肝纤维化→如HBV DNA＞2000 IU/ml，则随访并监测TE；6~9 Kpa→灰区→无论HBV DNA水平和HBeAg状态→如结果影响治疗，则行肝活体组织检查；＞9 Kpa→严重肝纤维化、肝硬化→无论HBV DNA水平和HBeAg状态→考虑治疗，筛查静脉曲张和HCC。ALT升高＜5倍ULN：＜6 Kpa→无显著纤维化→排除其他ALT升高原因→随访并监测TE；6~9 Kpa→灰区→无论HBV DNA水平和HBeAg状态→如结果影响治疗，则行肝活体组织检查；＞9 Kpa→严重肝纤维化、肝硬化→无论HBV DNA水平和HBeAg状态→考虑治疗，筛查静脉曲张和HCC。

初始CHC患者（合并HIV感染）联合两种无创诊断监测：TE＋血清学标志。结果不一致→重复检查并找出原因→结果仍不一致→如影响治疗，则行肝活体组织检查；结果一致：无严重肝纤维化、肝硬化→无需肝穿，随访或抗病毒治疗；严重肝纤维化、肝硬化→无需肝穿，抗病毒治疗并筛查静脉曲张及HCC。

1.2评估是否需要治疗及评价疗效评估肝纤维化对于CHC患者的处理仍是首要措施[7]。英国NICE指南[8]将“肝弹性值>6 kPa者”作为CHB治疗适应证。指南指出：对年龄<30岁、HBV DNA>2000 IU/ml、每3个月检测ALT连续2次异常者，若同时有肝脏炎症坏死证据、或肝弹性值>6 kPa者，需要进行抗病毒治疗。对于HBV DNA＞2000 IU/ml、且TE或血清学标志物等无创评估发现有进展期肝纤维化或肝硬化者，无论ALT水平是否升高，均应考虑抗病毒治疗。肝纤维化程度可预测CHC患者肝脏相关终点，并可用来鉴别哪些患者需要抗病毒治疗[3]。

TE可用于评价治疗效果。对肝纤维化无创诊断结果进行判读时，需要考虑到抗病毒治疗所致ALT复常而产生的影响[3]。纪冬等[9]对352例经过至少3年恩替卡韦治疗的乙型肝炎肝硬化患者，87.8%患者获得病毒学应答，基线及治疗3年时LSM平均值分别为30.8 kPa和18.6 kPa，差异有统计学意义。34例（9.7%）患者发生病毒学突破，其LSM值、ALT和TBil均显著高于基线水平，认为FS在乙型肝炎肝硬化患者长期抗病毒治疗过程中可动态监测肝纤维化的变化。Lim et al[10]研究62例经抗病毒治疗的CHB患者，治疗48周后LSM由基线15.1 kPa显著降低到8.8 kPa。LSM下降与白蛋白、胆红素、AST的下降显著相关。马科等[11]对用替比夫定治疗的CHB患者应用TE评估疗效。结果显示：24周时LSM较基线下降≥20%是CHB患者抗病毒疗效较好的预测因素。

1.3 TE可以预测患者预后TE可独立预测慢性肝病患者的结局，以便开展最佳的预防性管理策略，可能会改变疾病的自然病程[12]。TE检测对于肝硬化患者预后具有预测价值。如果LSM值随时间增加，可能提示肝纤维化或肝硬化患者预后差。在CHB患者，TE比血清学标志物能更好地预测进展期肝纤维化和肝硬化[3]。Lee et al[13]研究显示：LSM值有助于预测获得完全病毒学应答（CVR）的CHB患者将来发生肝脏相关事件的风险。与LSM值小于8 kPa相比，8~13 kPa和大于13 kPa患者发生肝脏相关事件风险显著增加。TE对CHC的预测价值有充分的资料支持，LSM值与CHC患者的生存状况相关[2]。法国一项大样本队列研究显示，在CHC患者，LSM值越高，则5 a生存率越低。LSM≤9.5、＞9.5、＞20、＞30、＞40和＞50 kPa时，其5 a生存率分别约为96%、77%、66%、57%、47%和42%[3]。

2015年EASL年会上Lens报告，696例HCV患者基线TE平均为6.5 kPa，中位随访时间为6.4年。计算平均每年增长的肝脏弹性数值（DTE），DTE=随访时TE-基线TE/年。研究结果显示：3年患者平均DTE为0.06 kPa/年；发生肝硬化患者DTE为0.89 kPa/年；无肝硬化患者DTE为0.02 kPa/年。5年患者中位DTE为0.07 kPa/年；发生肝硬化患者为0.37 kPa/年；未发生肝硬化患者为0.05 kPa/年。Cox回归分析显示：基线TE≥7 kPa和高DTE与肝硬化、肝细胞癌发生有关。LSM≥14 kPa但3年内无增加，或LSM值7~14 kPa且增加≥1kPa/年的患者，其肝脏相关病死率高达6.6% ~10.4%。基线LSM≥14 kPa且每年增加的患者，3年肝脏相关病死率高达21.4%[3]。

2　TE在脂肪性肝病中的应用

美国McCullough教授于2014年在上海国际消化会议报告中指出：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗的关键是要区分NAFLD患者有无非酒精性脂肪性肝炎和明确诊断患者有无进展性肝纤维化。NAFLD患者应常规行肝纤维化检测，尤其是合并代谢综合征、2型糖尿病等具有肝纤维化高危因素的患者。TE可作为低风险患者判定是否出现严重肝纤维化或肝硬化的首选方法。NAFLD患者应每隔3年行血清学标志物或TE检测用于肝纤维化进展的预后评估[3]。

CAP是衡量脂肪含量的一个重要指标。Sasso et al[14]研究显示，CAP能检测很小的脂肪变（10%）并对肝纤维化程度进行评判的价值大，认为TE对于初次活组织检查后进行随访的患者具有较高的运用价值，其重复性好、价格低廉。沈峰等[15]研究结果显示：CAP诊断5%脂肪变的最佳临界值为269.5 dB/m[BMI≤25（kg/m2）时]，AUROC为0.835。认为：（1）CAP诊断肝脏脂肪变的灵敏度很高，可检出仅有5%的肝脏脂肪变性，特异性高、成功率达95%，且稳定性好；（2）CAP检测肝脏脂肪变的灵敏度、特异性优于其他影像学技术，包括超声、CT、MRI，甚至不亚于近年关注度比较高的磁共振质谱分析；（3）CAP诊断不同程度肝脏脂肪变的阈值不受慢性肝病病因的影响。TE可用于NAFLD儿童肝纤维化的诊断，LSM诊断肝纤维化≥F1、≥F2、≥F3的AUROC分别高达0.977、0.99和1.00[16]。

3　TE对肝硬化及相关并发症的预测

对于基线LSM较高或有共存疾病的患者，每1～2年复查TE可能有助于识别和治疗更具有侵袭性的疾病。实际上，LSM在评估死亡、肝功能失代偿、门静脉高压并发症及HCC等硬终点方面的价值可能优于其在鉴别早期肝纤维化方面的价值[2]。ALA共识中资料显示[2]：与食管静脉曲张分期2/3、肝硬化Child-Pugh B/C级、既往腹水史、HCC和食管静脉曲张破裂出血相关的LSM值分别为27.5、37.5、49.1、53.7和62.7 kPa。LSM＞21kPa时，可预测门静脉高压并发症发生风险增高。肝静脉压力梯度和LSM之间存在合理的相关性。基线LSML≥14kPa且每年均有增加的患者，3年肝脏相关病死率高达21.4%。

TE可用于早期识别慢性肝病合并临床显著性门静脉高压的危险人群。对有明确病因的无症状慢性肝病患者，应用TE检测肝硬度足以怀疑为代偿期进展性慢性肝病（Compensated advanced chronic liver disease，cACLD）；TE值＜10 kPa且无其他已知临床表现，可排除cACLD；TE值在10～15 kPa，提示可能为cACLD，但需进一步检查确诊；TE值＞15 kPa，高度提示为cACLD；病毒性肝炎患者TE检测可诊断临床显著性门静脉高压。标准如下：空腹条件下、非同日、至少2次应用TE检测肝硬度≥20～25kPa。如果肝硬度测定＜20 kPa且血小板计数＞150×109/L，患者并发高危静脉曲张的风险是非常低的，可不必行内镜筛查，需通过每年重复监测TE和血小板计数，随访上述患者;如果肝硬度值升高或血小板计数降低，患者应行上消化道内镜检查[17]。李梵等[18]研究结果显示：无食管静脉曲张患者LSM为（20.9±10.3）Kpa；轻度食管静脉曲张患者为（32.2±13.5）Kpa；中度食管静脉曲张患者为（45.6±18.3）Kpa；重度食管静脉曲张患者为（55.1±15.6）Kpa，认为TE检测可以用来诊断肝硬化患者食管静脉曲张程度。应用LSM评估是否存在静脉曲张、中度静脉曲张和重度静脉曲张的ROC曲线下面积分别为0.824、0.849和0.871，对应cut-off值分别是22.8 Kpa、30.6 Kpa和34.6 Kpa。韩萍等[19]研究结果显示：合并腹水患者LSM中位值为45.0 kPa，无腹水患者为19.1kPa，预测腹水的AUROC值为0.895，诊断截断点为27.7kPa，敏感度为88.2%，特异度为81.5%，阳性预测率为66.5%，阴性预测率为94.3%，认为FS可以有效预测肝硬化患者发生腹水的可能性。TE值结合血小板（PLT）和脾大小的组合参数可使预测门静脉高压的AUC提高至0.918~0.935，而预测食管静脉曲张出血的AUC也可达0.882~0.909。刘芳等[20]用简易无创评分系统（TE、血清学检测和影像学检查）预测食管静脉曲张及出血的AUC分别为0.953和0.882，最佳截断点分别为7分和10分；诊断食管静脉曲张的敏感度为96%，特异度为85%；诊断食管静脉曲张破裂出血的敏感度为78%，特异度为89%。

4　TE在肝癌预测中的应用

目前，TE诊断HCC的理想诊断界值没有统一，诊断HCC的范围为12～53.7 kPa。当诊断界值为12 kPa，其诊断HCC的灵敏度和特异度分别为69.8%和69.6%；当诊断界值为24 kPa，灵敏度有所下降，但特异度超过90%。诊断界值为38.5 kPa时，灵敏度为73.8%，特异度为96.2%。Masuzaki et al[21]研究显示：LSM值为10.1 kPa～，HCC发生的危险比为16.7、LSM值为15.1 kPa~，危险比为20.9、LSM值为20.1 kPa~，危险比为25.6、LSM值为25.0 kPa以上，危险比为45.5。Jung et al[22]报道当LSM值>8 kPa，其肝癌发生风险显著增加。LSM值在8.1~13 kPa，HCC发生的危险比为3.07、LSM值为13.1~18 kPa，危险比为4.68、LSM值为18.1~23 kPa，危险比为5.55、LSM值＞23 kPa，危险比为6.60，认为肝脏硬度与肝癌有关。TE值结合年龄、Alb、血清HBV DNA定量等指标建立的LSM-HCC评分：0~10分：发生HCC的风险较低；11~30分:有较高风险发生HCC。HCC患者的LSM值动态变化与HCC风险水平相一致：逐渐降低的LSM值意味着HCC风险降低，而持续的较高水平LSM值显示更高HCC风险[23]。日本报告，与LSM低于10 kPa相比，LSM处于10~15、15~20、20~25和＞25 kPa时肝癌的发生风险分别增加17、21、26和45倍[2]。Wang[24]研究发现，初次检查时LSM＞24 kPa、12~24 kPa和＜12 kPa的CHC患者在5年内发展为HCC的比例分别为45.1%、9.5%和0.9%。

5　脾硬度测定在慢性肝病中的应用

脾硬度测定与肝静脉压力梯度具有很好的相关性。刘芳等[25]研究结果显示：（1）肝脏病变程度越重，肝、脾脏LSM值越高；（2）肝、脾LSM值与食管静脉曲张程度、门、脾静脉宽度、脾脏大小呈正相关，脾脏LSM值的相关性均高于肝脏LSM值；（3）脾脏LSM值与白细胞、血小板计数呈负相关；（4）AUC：脾脏为0.804，肝脏为0.737；（5）肝脏及脾脏LSM值预测食管静脉曲张的最佳界值分别为18.0 kPa、44.5 kPa，认为脾脏LSM值对门静脉高压的诊断更具有临床意义。

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（收稿：2015-10-30）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.002

400010重庆医科大学病毒性肝炎研究所，中华肝脏病杂志编辑部

袁平戈，E-mail:ypg1937@126.com