肝纤维化的药物治疗研究进展*

胡　烨，张　国

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肝纤维化的药物治疗研究进展*

胡烨，张国

肝纤维化；肝星状细胞；药物治疗

Anti-hepatic fibrosis therapyHu Ye，Zhang Guo.Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530021

【Key words】Liver fibrosis；Hepatic stellate cells；Therapy

肝纤维化是肝脏对于各种急慢性刺激的创伤修复反应，持续的刺激可导致肝脏结构和代谢异常，进一步发展为肝硬化，甚至肝癌。

1　肝纤维化的病因

能够引起各种慢性肝病的因素均可导致肝纤维化的形成，常见的原因包括乙型或丙型肝炎病毒感染、肥胖、代谢性疾病、酗酒、寄生虫感染、药物或毒物中毒、自身免疫性肝病、胆汁淤积、静脉阻塞等。此外，尚存在一些原因不明的肝纤维化。

2　肝纤维化的发生机制

肝纤维化的形成是一个复杂的过程，肝脏内细胞-细胞、细胞-基质、基质-递质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与了肝纤维化的发生和发展。在细胞学基础方面，大量证据表明活化的肝星状细胞（Hepatic stellate sell，HSC）是肝组织中细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的主要来源[1]。研究显示转化生长因子（TGF）-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路、Integrin通路、NF-κB通路、Ras/ERK通路、Hedgehog-Gli信号通路等与HSC活化存在密切联系。HSC还可分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs），影响肝内ECM的沉积与降解，其中，MMPs是降解ECM最主要的酶类，而TIMPs为MMPS的特异性抑制剂。此外，Kupffer细胞作为肝纤维化形成过程中肝脏炎症反应的效应细胞，通过分泌TGF、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等一系列细胞因子参与HSC的活化，进而影响肝纤维化的发生与发展。

3　肝纤维化的治疗

特异性抗纤维化治疗的药物研发还处于初始阶段[2]。目前，抗纤维化治疗的主要策略包括病因治疗、抗炎保肝、减少ECM形成和促进ECM降解等。

3.1病因治疗迄今为止，积极治疗和控制肝脏疾病的原发致病因素仍是最有效的抗纤维化手段。

3.1.1慢性病毒性肝炎越来越多的证据表明，抗病毒治疗可以逆转肝纤维化、延缓并改善肝硬化。核苷（酸）类似物和α-干扰素是临床主要的抗乙型肝炎病毒药物。4006试验[3]、Marcellin P et al[4]的研究显示，拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等口服可以安全有效地抑制乙型肝炎病毒复制，并且长期抗病毒治疗后肝组织学改善明显。在慢性丙型肝炎方面，目前国内主要是以聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗。方玉才等[5]对64例慢性丙型肝炎患者接受该治疗方案的疗效观察研究显示，65%患者完全应答，随着炎症改善，病毒RNA水平和肝纤维化指标明显下降。近年来，直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agents，DAAs）的不同制剂陆续上市将抗丙型肝炎病毒治疗带入一个崭新的时代。这些药物单独使用具有显著的抗HCV治疗作用，临床上完全可以不再使用干扰素，而使用全口服的DAA组合，在短至8周的疗程内，对于慢性丙型肝炎患者的治愈率几近百分之百[6]。目前，NS5B抑制剂索非布韦（Sofosbuvir）、NS5A抑制剂雷迪帕韦（Ledipasvir）、NS3/4A抑制剂思美匹韦（Simeprevir）和帕里匹韦（Paritaprevir）等已在美国正式批准上市[7]。

3.1.2非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）NAFLD患者体质量控制可改善肝纤维化[8]。对合并代谢综合征者，他汀类降脂药可改善肝功能[8]。

3.1.3酒精性肝病及其他戒酒是酒精性肝病的治疗核心[9]。对于酒精性肝病患者，戒酒可改善肝组织学表现[10]，降低门静脉压力，并阻止其进一步演变成肝硬化，从而提高患者的生存率[9]。此外，D-青霉胺联合锌盐清除Wilson病患者体内过量沉积的铜[11]、吡喹酮治疗肝吸虫病等对于延缓肝纤维化发展的意义也毋庸置疑。

3.2抗炎保肝在肝纤维化过程总是伴随着炎症反应和宿主免疫反应。因此，通过减轻炎症或抑制宿主免疫反应、保护肝细胞，可以有效避免刺激肝星状细胞激活，从而阻止肝纤维化的发生[12]。目前，临床常用的抗炎保肝类药物大致可分为免疫调节类抗炎药、修复肝细胞膜类、解毒类、抗氧化类和利胆类。就免疫调节类药物而言，皮质类固醇激素、甘草酸类制剂是临床上常用药。多年来，糖皮质激素用于多种肝脏疾病的治疗，尤其是自身免疫性肝病[13]。以多烯磷脂酰胆碱为代表的药物能与肝细胞膜及细胞器膜相融合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，修复肝细胞膜，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏能量代谢，促进肝细胞再生。而还原性谷胱甘肽、硫普罗宁等解毒类药物则通过参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进三大物质代谢，从而减轻和阻止损伤，促进修复。水飞蓟宾是通过抑制肉芽肿炎性反应达到抗纤维化作用[14]。熊去氧胆酸（UDCA）作为治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的一线用药，能促进胆汁酸转运，不仅可以改善临床症状、纠正肝功能异常，更能延缓肝纤维化进展、提高患者生活质量[15]。此外，肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）[16]及其衍生物、胰岛素样生长因子、小分子细胞凋亡蛋白酶（Caspase）抑制剂以及法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）激动剂[17]等“肝细胞保护剂”，可以减少受损上皮细胞释放的损伤信号，从而抑制炎症和肝纤维化[1]。Dixon LJ et al[18]研究显示，Caspase抑制剂能阻止肝细胞凋亡。近期，caspase广谱抑制物IDN-6556、FXR激动剂奥贝胆酸和PX20606用于治疗非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化的临床试验正在开展当中[19，20]。

3.3减少ECM生成肝纤维化的发生与逆转主要是ECM的产生、堆积及降解的过程，而肝星状细胞是肝损伤时生成ECM的主要细胞来源。所以，抑制HSC的活化和增殖、阻断应答和促进其凋亡以逆转肝纤维化的进程是抗肝纤维化研究的重点之一。氧化应激是导致HSC活化的重要因素，抗氧化剂维生素E可以减少氧化应激反应而用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）[21，22]。柚皮素、槲皮素、姜黄素、白藜芦醇等抗氧化物能减少HSC激活，延缓纤维化进展[23]，但其进一步应用于临床仍需更多临床数据。此外，大麻素G蛋白偶联受体CB1拮抗剂利莫那班（Rimonabant）等[24]、CB2激活剂（HU-308、JWH 133、A-836339、BML-190、AM1241）等[2][25]、阿片类受体拮抗剂纳曲酮（Naltrexone）[2]、干扰素γ、PPARγ受体激动剂（罗格列酮、GFT-505、ZYH-1、吡格列酮等）[20]、脂联素[26]等均可通过相关信号通路机制抑制HSC激活而延缓纤维化进展，目前正在进行相关的临床试验。

TGF-β/Smad通路是影响HSC应答的重要途径[27，28]。在阻断HSC应答方面，TGF-β1能刺激活化的HSC合成Ⅰ型胶原纤维及其他基质组分[29]。因此，促进Smad7表达[30]、抑制TGF-β1的过表达及其活性[31]已成为抗纤维化治疗的重要靶点。用于治疗特发性肺纤维化的抗TGF-β抗体Fresolimumab具有潜在的抗肝纤维化作用[2]。肝星状细胞分泌的血管紧张素Ⅱ与1型受体结合，进而由JAK2介导其细胞内效应[32]。阻断RAS能抑制活化的HSC的增殖、胶原合成、减少TGF-β表达。近期，氯沙坦被进一步用到了改善肝纤维化的临床试验观察[20]。此外，研究显示肝硬化患者内皮素（ET）-1及其受体呈高水平表达[1]。选择性ET-1受体拮抗剂阿曲生坦（Atrasentan）能减轻啮齿类动物肝纤维化并改善门脉高压[1，20]。

NK细胞作为固有免疫的重要组成部分，对活化的HSC有杀伤作用。增强NK细胞的免疫监视作用并激活其清除杀伤作用的下游通路在促进HSC凋亡，减轻肝纤维化中扮演重要角色。酪氨酸激酶受体参与PDGF、TGF-α等细胞因子对肝纤维化发展过程的作用[33]。研究显示，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能有效延缓肝纤维化进展并能促进肝细胞再生，诱导HSC凋亡[34]。以此为靶点研发抗纤维化药物十分吸引人，而Rho/Rac和ROCK2等下游介质亦可作为抗纤维化治疗的又一靶点[35]。

3.4促进ECM降解MMPs是肝脏ECM的主要降解酶，通过上调MMPs活性或下调TIMPs活性，有助于促进肝纤维化的逆转[36]。动物模型研究显示抗赖氨酰氧化酶2单克隆抗体靶向治疗可增加胶原降解[37]。吡非尼酮是目前批准上市的用于治疗特发性肺纤维化药物，可加强基质降解，在动物模型中有抗肝纤维化作用[38]。

3.5基因治疗和分子靶向治疗肝脏特异性和目标选择性是理想抗纤维化治疗的两个关键要素。近年来出现的以TGF-β1、瘦素、PDGF、CTGF、γ干扰素等为靶点的基因治疗为抗纤维化治疗开辟了一个新的领域[39]。此外，以p38α/p38γ为靶点的F-351、NOX1/NOX4抑制剂GKT-137831、组织蛋白酶B抑制剂VBY-376、线粒体抗氧化剂MitoQ等小分子靶向治疗药物用于治疗非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的临床试验也在开展中[20]。

3.6中药治疗作为中药制剂的扶正化瘀片/胶囊治疗肝纤维化有较好的临床疗效[40]。近期美国Ⅱ期临床试验报告表明，扶正化瘀片治疗难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有良好的安全性和药物耐受性，显示其具有减轻肝组织纤维化程度的可喜作用。此外，安络化纤丸用于治疗慢性病毒性肝炎[41，42]、高脂性脂肪肝[43]、酒精性脂肪肝[44]、血吸虫病[45]等可延缓纤维化进展，改善血清肝纤维化指标。复方鳖甲软肝片联合熊去氧胆酸可明显改善早中期PBC患者肝功能、肝纤维化指标及临床症状和体征[46]。

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（收稿：2015-11-09）

（本文编辑:陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.003

*国家自然科学基金资助项目（No.81360077/30960145/ 81172260）

530021南宁市广西壮族自治区人民医院消化内科

胡烨，22岁，广西医科大学七年制硕士研究生

张国，E-mail:zhangguogx@hotmail.com