子宫内膜异位症的病因学研究进展

张　娜

(天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津 300052)



子宫内膜异位症的病因学研究进展

张娜

(天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津 300052)

关键词：子宫内膜异位症； 病因； 病因学说

子宫内膜异位症是指具有功能的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位[1]，是一种常见的良性妇科疾病，其某些生物学行为却与恶性肿瘤类似，尤其是组织侵袭、局部播散、远处转移和复发的能力[2]。子宫内膜异位症发病率为5%～15%，其发病机制至今尚未明确，一直是妇科学的研究热点[3-4]。子宫内膜异位症主要临床表现为痛经、经量增多及不孕，且治疗后2年复发率为21.5%，5年复发率为40%～50%[5]。近年来，子宫内膜异位症发病呈上升趋势，在不孕妇女中发病率为30%～50%[6]。因此，对子宫内膜异位症病因学的研究，可以为子宫内膜异位症的诊治提供依据。本文就子宫内膜异位症的病因学研究进展作一综述。

1子宫内膜异位症的病因

近年来，对子宫内膜异位症的发病病因正在深入研究，并提出了许多种观点或理论，都具有一定的说服力和实际价值。Sampson种植学说(经血逆流种植学说)，即脱落的子宫内膜组织(腺上皮和间质)可随经血倒流，经输卵管进入腹腔，种植在卵巢和盆腹腔脏器，为广大学者所认同。郎景和[7]提出的“在位内膜决定论”给 Sampson“经血逆流种植学说”做了补充，在一定程度上解释了为什么大部分人存在经血逆流，而只有少部分人发生子宫内膜异位症。余静等[8]研究认为，子宫内膜异位症是一种病因不明的疾病，是在免疫、内分泌、遗传及内、外环境等多因素综合作用下发生发展的。因此，从组织、细胞、分子生物学及基因等多个方面进行了不同程度的研究，遗传基因学说、免疫异常学说、血管形成学说和干细胞学说越来越受到研究者的重视。

2子宫内膜异位症的病因学说

2.1子宫内膜种植学说

子宫内膜种植学说将子宫内膜种植主要分为两大类：自体功能性和人为损伤性。子宫内膜异位症是内膜碎片随经血逆流，通过输卵管进入盆腔而种植于卵巢和邻近的盆腔、腹膜表面，继而不断生长，形成病灶，并随着月经周期反复出血而形成内膜异位囊肿，这属于自体功能性的子宫内膜种植。人为损伤性的子宫内膜种植是指经过血管、淋巴、或直接蔓延、或通过医源性手术种植而形成异位病灶，并随着月经周期反复出血而形成内膜异位囊肿。当人工流产、引产、分娩、手术及上环等妇科操作时，位于宫颈、阴道、手术切口及外阴等处的局部组织损伤可引起子宫内膜异位。Masuda等[9]为了验证人为损伤性的子宫内膜种植，在有缺陷小鼠的肾包膜下注射子宫内膜细胞，再给小鼠注射一定量的雌激素，小鼠在10周后，就出现了子宫内膜异位症的典型病灶。虽然这一学说得到了大量支持，但对实际中的诸多现象不能做出有效解释，如绝大多数妇女月经来潮时都会出现有经血逆流至腹腔现象，但只有少部分妇女发生子宫内膜异位症。对于以上各现象，子宫内膜种植学说均不能进行合理解释，这说明子宫内膜种植学说在某些方面还有待于进一步完善和改进。为此，我国郎景和[1，7]做了进一步完善，研究显示，异位的子宫内膜要得以生存、生长并形成病变及引发症状，必须通过黏附、侵袭和血管生成三步曲才能完成，而逆流的经血能否在“异位”形成病灶，在位内膜是决定因素。经血逆流只是子宫内膜异位症的发病原因，但不是充分条件，能否患病还是取决于子宫内膜的特性，这就是子宫内膜异位症的“在位内膜决定论”。

2.2体腔上皮化生学说

19世纪著名的病理学家Meyer等首次提出由胚胎期体腔上皮分化来的卵巢表面上皮、盆腔腹膜具有高度分化潜力。炎症或卵巢分泌激素的持续刺激可使卵巢表面上皮、盆腔腹膜激活并演化为子宫内膜组织，从而形成子宫内膜异位症。临床上可见少数患者在初潮前即可发生子宫内膜异位症，这难以用子宫内膜种植学说来解释。2013 年，Brosens等[10]报道，约有5%的新生儿会出现子宫内膜的脱落，其中有干细胞发生种植；在血管内皮生长因子等细胞因子刺激下，新血管生成，疾病进展；在月经前期或者青春期发展成为子宫内膜异位症，但这一学说不能全面、彻底地解释临床上所有类型子宫内膜异位症的发病原因。因此，体腔上皮化生学说在子宫内膜异位症病因学中影响较小。

2.3内分泌学说

有研究[11]发现，子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病，雌、孕激素受体在子宫内膜异位症的发生发展中可能起着主要作用。异位内膜的雌、孕激素受体都明显低于在位内膜，其在月经周期中缺少周期性的变化[12]；在位内膜的雌激素受体增殖期高于分泌期，而异位内膜却相反，异位内膜的雌激素受体水平在增殖期低于在位内膜，且到分泌期则上升至与在位内膜相同的水平，因雌激素不仅对雌激素受体有正向性调节作用，而且雌激素与雌激素受体结合可以促使子宫内膜生长。孕激素对激素受体有降调作用，对子宫内膜的生长有抑制作用[13]。李友生[14]研究表明，子宫内膜异位症患者在位和异位内膜中雌、孕激素受体异常表达与子宫内膜异位症的发生发展密切相关。

2.4遗传基因学说

子宫内膜异位症是一种多重基因位点与环境相互作用引起的多因素疾病，其与卵巢癌相似，以遗传为基础，为遗传性疾病，具有遗传倾向[15]。

子宫内膜异位症患者一级亲属发病风险为无家族史的7倍[16]。Nouri等[17]研究显示，在子宫内膜异位症患者中二级、三级亲属中有1.3%的发病率，而无子宫内膜异位症家族史发病率为0.8%，提示子宫内膜异位症具有家族性趋势。现在越来越多的学者接受子宫内膜异位症具有遗传倾向性这一观点，相信子宫内膜异位症具有遗传易感性，并开始着手基因学研究，这可能成为抑制、治疗子宫内膜异位症的新突破。

S100A4基因是S100蛋白家族中的成员之一，主要存在于雪旺细胞、肌上皮细胞及黑色素细胞的胞质和胞核中。参与细胞黏附、分离及重建细胞运动血管的生成等多个生理过程，并以多种方式参与肿瘤的转移，在肿瘤侵袭中起着重要的作用[18-19]。郭萍等[20]研究显示，S100A4 mRNA在子宫内膜异位症患者在位内膜间质细胞中呈高表达，提示S100A4 mRNA高表达对子宫内膜异位症在位内膜间质细胞的黏附、侵袭起着重要的作用，可能与子宫内膜异位症的发生发展有关。

2.5免疫异常学说

免疫异常学说认为，子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病，免疫反应异常是导致子宫内膜异位的基础，子宫内膜异位症的免疫因素愈来愈受到重视[21]。子宫内膜异位症的发生以及持续性发展可能与患者的免疫力低、清除盆腔具有活性的异位内膜细胞能力减弱有关。陈丽华等[22]报道，与对照组相比，子宫内膜异位症患者外周血各T细胞亚群——CD4+计数、CD4+/CD8+比值及血清可溶性细胞黏附分子-1、白细胞介素-4均显著升高，而CD3+、CD8+、γ-干扰素均显著降低，提示机体细胞免疫在子宫内膜异位症发生发展中具有一定的作用，而且免疫失调可能是子宫内膜异位症发病的始动因素。Chen等[23-24]研究发现，子宫内膜异位症在位内膜及异位内膜T-bet因子表达明显下调，而GATA-3因子表达明显增加，说明两者作为细胞因子调节基因在免疫反应及子宫内膜异位症的发生中起重要的作用。进一步研究显示，子宫内膜异位症患者FoxP3表达调节性T细胞数量明显增加，并与分期呈正相关，故提示可能与子宫内膜异位症的发生发展密切相关。Kirchhoff等[25-26]研究表明，在变态反应中发挥作用的肥大细胞亦可能与子宫内膜异位症发病有关。

2.6血管形成学说

子宫内膜异位病灶组织表面和周围往往存在着大量的新生血管。黎俊伶[21]推断，血管生长是子宫内膜异位症致病和病情进展的重要因素之一。表皮生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、白细胞介素-8、血小板来源的内皮细胞生长因子、巨噬细胞移动抑制因子、促红细胞生成素及纤维母细胞生长因子等共同参与了新生血管内皮细胞有丝分裂，并促进新生血管的形成，可能与子宫内膜异位症发病、进展有关。诸多细胞因子中，血管内皮生长因子是最主要的促血管生长因子，可促进内皮细胞的增殖、有丝分裂，进而增强新生血管生成能力[27-30]。唐嗣信等[31]研究显示，促红细胞生成素作为一种新的促血管生成因子，参与了抗缺氧、抗凋亡及促进新生血管生成等病理生理过程，其在子宫内膜异位症患者血清中的表达量明显升高。因此，推断异位内膜细胞的种植可能与促红细胞生成素有关。有研究[32]显示，凝血酶敏感蛋白-1在卵巢子宫内膜异位囊肿的表达增加，可能与卵巢病灶纤维化及微血管损伤有关。凝血酶敏感蛋白-1可通过诱导内皮细胞凋亡等机制抑制肿瘤血管的生成，进而阻止肿瘤生长。Ramón等[33]研究发现，子宫内膜异位症患者微小核糖核酸-17-5p的表达与凝血酶敏感蛋白-1水平呈明显负相关，并认为微小核糖核酸-17-5p可以通过调节凝血酶敏感蛋白-1的表达在子宫内膜异位症的发生中发挥重要的作用。陆丹等[34]研究发现，组织因子在子宫内膜异位组织中呈高表达，并能增加异位内膜的侵袭力，可能与子宫内膜异位种植及血管的快速生长有关，促进了子宫内膜异位症的发生发展；也可能与子宫内膜异位症的复发特性有关，是一个影响子宫内膜异位症的重要细胞因子。

2.7干细胞学说

人体干细胞具有可塑性和横向分化性，而人体的全部组织细胞都是由干细胞分化来的。由此可以推断，子宫内膜细胞及子宫内膜异位症病灶细胞也有可能是由干细胞分化而来的。Figueira等[35-36]也支持子宫内膜异位症的发生可能与子宫内膜干细胞有关这一结论。Kao等[37]研究发现，白细胞介素-1β通过诱导环氧化酶-1β 的表达，增强子宫内膜异位病灶间充质干细胞的侵袭能力。

通常情况下，正常女性经血中的干细胞含量明显高于等量骨髓干细胞含量，这也为子宫内膜异位症干细胞学说提供了有力的支持[38]。袁莹莹等[39]将干细胞起源学说形象地总结为“种子”和“土壤”学说。“土壤”是逆流经血及其他局部微环境，“种子”是人体组织中的各种干细胞。当“土壤”和“种子”都存在时，再加上个人的遗传免疫状况等条件的不同可导致不同程度的病症。由于现有的治疗方法不能根除异位病灶中的内膜干细胞，即使异位病灶完全衰退，只剩下少数的干细胞，也仍起到“种子”的作用，足以使病灶再生，这也是子宫内膜异位症容易复发的原因。

3小结

子宫内膜异位症病变广泛，形态多样，极具侵袭和复发性，病因复杂。尽管提出了很多病因学说，但其确切的发病机制尚不明确。子宫内膜异位症是在免疫、内分泌、遗传及其微环境等诸多因素共同作用下发生发展的一种疾病，对其病因、发病机制的研究是基础研究，但病因学的理论可以指导该疾病的预防和治疗。随着众多学者对子宫内膜异位症各种病因学的深入研究，期待在子宫内膜异位症的预防和治疗上不断取得新的突破。

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(责任编辑：胡炜华)

收稿日期：2015-05-04

中图分类号：R711.7； R36

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0104-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.038