非甾体类抗炎药对恶性肿瘤患者术后转移复发的影响

高晓翠，张瑞芹

哈尔滨医科大学第二附属医院麻醉科，哈尔滨



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非甾体类抗炎药对恶性肿瘤患者术后转移复发的影响

高晓翠，张瑞芹*

哈尔滨医科大学第二附属医院麻醉科，哈尔滨

[摘要]近年来，全球恶性肿瘤患者的新发病例和死亡病例呈逐年上升趋势。临床上对恶性肿瘤患者的治疗仍多以根治性手术为主。然而，尽管经历手术，仍有一部分患者术后存在肿瘤的转移和复发。非甾体类抗炎药的镇痛作用较强，近年来关于其在围术期是否具有免疫保护和抑制肿瘤转移复发的作用备受关注，现就国内外对该类药物免疫保护和抑制肿瘤转移复发作用的基础和临床研究作简要综述。

[关键词]非甾体类抗炎药；恶性肿瘤；转移；复发；免疫保护

0引言

非甾体类抗炎药(Non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。尽管不同种类的NSAIDs结构不完全相同，但其药理作用、作用机制及不良反应相似。其主要、共同的作用机制为通过抑制体内的环氧化酶(Cyclooxygenase，COX)的活性，使局部组织前列腺素(Prostaglandin，PG)的生物合成减少。由于非甾体类抗炎药的镇痛作用较强，近年来关于其在围术期是否具有免疫保护和抑制肿瘤转移复发的作用备受关注，本文就该类药物的免疫保护和抑制肿瘤转移复发作用的基础和临床研究进行总结分析，现综述如下。

1导致肿瘤患者术后转移、复发的原因

1.1手术操作恶性肿瘤根治性手术作为目前恶性肿瘤的主要治疗手段，在为患者解除疾病困扰的同时，也可能引起严重的围术期疼痛、炎症反应、应激反应、免疫抑制，甚至导致肿瘤播散、转移和复发。除外手术操作引起肿瘤细胞脱落、导致种植转移的可能外，还包括如下原因。

1.2炎症反应由手术进程导致的组织损伤与术后患者血浆炎症因子水平的增加密切相关[1]。这种伤害性感受和炎症因子之间的级联反馈方式，导致血浆促炎细胞因子与抗炎细胞因子的分泌失去平衡。进而发生的系统性炎症反应激活，可能导致肿瘤的转移复发，这也有利于一些炎症相关肿瘤的发生、发展和转移。越来越多的证据显示，促炎性的微环境能够影响乳腺癌细胞的远距离转移，尤其是有助于肿瘤细胞粘附于血管内皮[2]。炎症本身即与一些癌症的发生密切相关，其中包括结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌和胆囊癌。炎症可以参与肿瘤的发生、发展、血管形成、侵袭和转移。研究表明，前列腺素激活炎症反应，能够促进癌细胞黏附、迁移、侵袭，诱导肿瘤[3]。

1.3免疫抑制由手术进程导致的组织损伤，可以使患者在围术期产生伤害性疼痛感受，还会导致机体应激反应和免疫功能紊乱。围术期抑制免疫系统的因素众多，其中，急性疼痛可能抑制淋巴细胞调控的免疫反应，并增强手术因素导致的肿瘤复发[2]。另外，全身麻醉以及围术期阿片类药物的应用等，可能损害中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和NK细胞等免疫细胞的功能[4]。此外，手术引起的应激反应也可能与恶性肿瘤切除术患者术后肿瘤转移复发有一定相关性。因此，针对恶性肿瘤切除术患者，围术期由系统性炎症反应激活和免疫功能抑制导致的肿瘤转移复发值得临床关注[5-6]。

2NSAIDs在恶性肿瘤根治术患者围术期抗炎及免疫保护作用

NSAIDs除了抑制PG的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用，从而调控免疫反应[7]。细胞因子反应是术后发生炎症反应的主要步骤，然而大量的炎性细胞因子能够导致过度应激。研究表明，炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的平衡对宿主的免疫防御极其重要。由创伤、疼痛、麻醉、阿片类药物的应用、手术等引起的机体免疫功能的抑制性改变与术后并发症的发生关系密切，因此，临床医生应该尽量抑制这种不利的应激反应和免疫功能的抑制性改变的发生[8]。多项研究表明，NSAIDs能够不同程度地抑制这种改变[3,9-12]。

在Adams[13]有关全膝关节成形术的研究中指出，尽管通过术后疼痛管理可以使患者达到良好的术后镇痛效果，但患者内分泌系统和应激反应等方面的变化仍然不容忽视。因此，Adams把术后疼痛描述为次应力(Secondary stress)，认为围手术期的疼痛管理固然重要，但全方位调控应激反应和内分泌系统变化才是重点，机体的应激反应可被抑制PG合成的药物阻断。有研究认为，围手术期使用NSAIDs能够抑制应激反应，具有免疫保护及抗肿瘤作用。Hajime等[3]将氟比洛芬酯与芬太尼随机对照应用于需要长期镇静镇痛(>48 h)的术后重症监护室(ICU)患者，实验数据显示，在术后ICU第1天，芬太尼组的自然杀伤细胞的细胞毒作用(NKCC)明显低于氟比洛芬酯组，第2天升高到与氟比洛芬酯组相当的水平；淋巴细胞亚群测定与血浆肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10水平组间差异无统计学意义。与氟比洛芬酯药效学比较，芬太尼有短暂的NKCC抑制作用，提示医生在选择术后用药时，应牢记这些药物对患者的潜在免疫抑制作用，尤其是需要长期用药的患者，如在ICU 观察治疗的患者。在另外一项针对腹腔镜胆囊切除术患者的研究中，术后相应时间点应用帕瑞昔布钠的观察组患者血浆IL-6、皮质醇和血糖浓度低于对照组，而IL-10浓度高于对照组。应用帕瑞昔布钠镇痛有效地减弱了术中应激反应，降低血压、心率的波动幅度[14]。结果表明，NSAIDs能够抑制应激反应，具有免疫保护作用。

3NSAIDs抑制肿瘤转移复发的可能机制

3.1抑制血管生成研究表明，围术期有效的抗炎策略可能对血管生成调控的癌症播散有一定抑制作用。阿片类药物吗啡临床常用剂量可以促进血管生成，促进肿瘤生长，但是这一作用可以被塞来昔布抑制[15]。

3.2抑制肿瘤细胞粘附于血管内皮促炎性的微环境能够影响乳腺癌细胞的远距离转移，尤其是有助于肿瘤细胞粘附于血管内皮,阿司匹林可以显著地抑制乳腺癌细胞粘附于人脐静脉内皮细胞[13]，另一项研究也证明了阿司匹林可以抑制前列腺癌细胞粘附于内皮细胞[14]，从而抑制肿瘤的远距离转移。另外，对于体内模型化学性肝癌的肺转移，阿司匹林能够通过减少中袖细胞和血管内皮粘附抑制肺转移[16]。

3.3基因水平NSAIDs还可能通过调控基因表达水平以减少肿瘤的转移和复发。在大鼠模型中，塞来昔布能够显著减少循环血中肿瘤细胞形成的转移灶。人非小细胞肺癌A594细胞株表达高水平的CD44，其CD44水平能够被IL-1上调，被塞来昔布下调,另外，该药物还能够在体外抑制CD44的表达和细胞外基质的粘附[17]。有研究表明，CD133的表达与多种实体性肿瘤的不良预后和化学抵抗有关。接受NSAIDs治疗的患者，肿瘤组织中CD133和其他干细胞相关指标表达下降[18]。另有研究发现，双氯芬酸和布洛芬[19]有抑制HUVECs 中E-selectin、ICAM-1和 VCAM-1 表达的能力。相关研究发现，定期使用NSAIDs可降低卵巢癌的发生和转移风险，其机制可能为氟比洛芬酯在癌细胞分化的非增殖阶段通过诱导黑色素瘤分化相关基因MDA-7/IL24通路抑制COX-2，从而诱导细胞程序性凋亡[20]。与此同时，NSAIDs可能通过COX-2→ PGE→ SDF-1旁路影响SDF1水平，抑制潜在的肿瘤转移复发的过程,另外，NSAIDs还可能通过SDF/CXCR信号，阻断骨髓干细胞的募集，完全控制肿瘤的加速生长[21]。通过以上研究可以看出，NSAIDs可能通过调控基因表达，调节信号转导通路，抑制肿瘤的发生、转移和复发。

3.4COX途径NSAIDs可通过COX-2 及非COX-2 依赖性机制，抑制肿瘤细胞分裂，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成、侵袭及转移。研究表明，在一些类型的乳腺癌中COX-2过度表达，过度表达的COX-2能够刺激上皮细胞增殖，减少细胞凋亡，促进血管生成，增加诱变剂的产生，从而抑制免疫系统，而上述几点因素是促进乳腺癌细胞生长，增加肿瘤复发的主要风险[22]。通过使用NSAIDs，可以抑制过度表达的COX-2，抑制乳腺癌生长，减少肿瘤复发的风险。据报道，COX-2也在大多数非小细胞肺癌中过度表达，它能够上调细胞粘附受体CD44，大多数肺癌患者的COX-2上调，COX-2在体外能够促进肿瘤细胞的移行和浸润，在体内能够促进肿瘤的转移[17]。其中，体内试验中，围术期持续给予塞来昔布组肺转移灶显著减少；在体外实验，塞来昔布能够呈剂量依赖性地显著抑制细胞粘附于细胞外基质。因此，围术期COX-2的调控可能会成为这一危险时期的一项减少血循环中肿瘤细胞转移的新策略。

4展望

综上所述，经历恶性肿瘤根治术的患者，围术期存在多方面的促进肿瘤转移复发的因素。从目前关于NSAIDs的基础和临床研究来看，NSAIDs镇痛作用可靠,不良反应少,其在减轻围术期炎症反应，调控围术期应激反应，提高患者免疫功能及抑制肿瘤转移复发方面的作用表明，在恶性肿瘤根治性手术患者围术期应用NSAIDs，可能在一定程度上抑制肿瘤的转移复发，给肿瘤患者带来良好的预后，但这一结论还需要更多的前瞻性研究进一步探讨。相信通过不懈的努力，NSAIDs减少肿瘤转移复发的机制将被进一步阐明。

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Effects of non steroidal anti-inflammatory drugs on postoperative metastasis and recurrence in patients with malignant tumor

GAO Xiao-cui,ZHANG Rui-qin*

(Department of Anesthesia,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]In recent years,the new cases and deaths of malignant tumor around the world are increasing year by year.The clinical treatment for patients with malignant tumor is still more by radical operation.However,in spite of the operation,there is still a part of the patients with tumor metastasis and recurrence.The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the perioperative period used for immune protection and inhibition of tumor metastasis has been attached much attention due to the strong analgesic effects.The basic and clinical researches of its role in immune protection and inhibition of tumor metastasis are reviewed in this paper.

Key words：Non steroidal anti-inflammatory drugs;Malignant tumor;Metastasis;Recurrence;Immune protection

收稿日期：2015-09-09

基金项目：黑龙江省教育厅科学技术研究重点项目(12521-z018)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604035

*通信作者