紫杉醇新型制剂及临床研究进展

徐佳茗，夏学军，刘玉玲

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京 100050



*通信作者

紫杉醇新型制剂及临床研究进展

徐佳茗，夏学军*，刘玉玲*

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，“药物传输技术及新型制剂”北京市重点实验室，北京 100050

[摘要]紫杉醇是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物，其独特的阻碍微管蛋白解聚的作用机制使其对多种实体瘤具有良好的疗效。但由于紫杉醇的水溶性极低，早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作为增溶剂，后者易引发一系列过敏反应，用药前需进行脱敏处理，严重限制了紫杉醇的临床使用，同时给患者带来极大的痛苦。不含Cremophor EL的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关注，其中成功上市的有紫杉醇脂质体(力扑素®)、注射用白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane®)和紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM，进入Ⅰ～Ⅲ期临床研究的有脂质体LEP-ETU、阳离子脂质体EndoTA®-1、胶束化纳米粒NK105和新型口服制剂DHP107。本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述。

[关键词]紫杉醇；脂质体；白蛋白结合型紫杉醇；阳离子脂质体；聚合物胶束

0引言

紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制，在细胞内与微管蛋白结合并促进其聚合，阻碍微管蛋白解离，从而使细胞有丝分裂阻滞在G2/M期，促进肿瘤细胞的凋亡[1]。临床上紫杉醇单独或与其他抗肿瘤药物联合使用，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等[2]。

由于紫杉醇极低的水溶性，传统紫杉醇注射液临床应用需以Cremophor EL和无水乙醇的混合液作为增溶剂。Cremophor EL会带来一系列的过敏反应，用药前需进行脱敏处理，严重限制了紫杉醇的使用，同时给患者带来了痛苦。此外，由于缺乏靶向特异性，作为一种细胞毒类药物，紫杉醇在临床应用时，会产生严重的毒性和不良反应，主要有中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性及脱发、肌肉疼痛等。为方便临床使用，减轻患者痛苦，自紫杉醇上市以来，研发不含Cremophor EL且具有靶向特异性的紫杉醇新型释药系统始终是国内外广泛关注的热点。目前已成功上市的3种制剂，分别为国内研制的紫杉醇脂质体(力扑素®)，美国研制的注射用白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane®)，以及韩国研制的紫杉醇聚合物胶束(Genexol®-PM)。此外，脂质体LEP-ETU(美国)、阳离子脂质体EndoTA®-1(德国)、胶束化纳米粒NK105(日本)和新型口服制剂DHP107(韩国)也先后进入到不同的临床研究阶段，与传统注射剂相比，新型制剂在降低或去除过敏反应、减小药物毒副作用、提高肿瘤靶向性及耐受剂量等方面有着各自不同的表现。为系统评价不同的制剂形式在临床使用中的特点，本文对国内外已上市或正在进行临床研究的各类紫杉醇制剂的临床研究进展进行回顾和综述。

1传统紫杉醇注射液-Taxol®及其仿制制剂

美国食品药品监督管理局(FDA)1992年批准在美国上市，由百时美施贵宝公司研制生产，商品名为Taxol®，采用Cremophor EL和无水乙醇助溶[3]。但Cremophor EL在体内降解时能释放组织胺，激活补体，带来中性粒细胞减少、周围神经病变等严重的过敏反应[4]，注射液使用前需要进行脱敏处理。国内有多家公司进行了仿制，其中首仿产品为北京协和药厂生产的紫素®。

FDA批准的Taxol®适应证为卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和艾滋病引起的卡波西肉瘤(AIDS-related Kaposi sarcoma)，国内批准的适应证为卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线治疗，以及头颈癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非何金氏淋巴瘤等的治疗。除已有适应证外，目前临床证实紫杉醇对胸腺癌[5]、宫颈癌[6]、膀胱癌[7]、血管肉瘤[8]等均有良好的效果。紫杉醇的治疗方案也在进一步探索中，目前已涵盖一线化疗、多线化疗、姑息化疗、辅助化疗、新辅助化疗等领域，为癌症患者带来新的选择。产品规格及贮存：无色至淡黄色的澄明粘稠的液体，每支含紫杉醇30 mg/5 mL，于25 ℃下遮光、密闭保存，有效期24个月。药代动力学特征：肿瘤患者经静脉给药后，药物血浆浓度呈双相曲线，药代动力学曲线呈非线性。血浆蛋白结合率为89%～98%，主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，超过90%经粪便排出体外，经肾清除占总清除的1%～8%。临床使用方法及给药剂量：给药前12 h先口服地塞米松10 mg，给药前6 h再囗服地塞米松10 mg，给药前30～60 min给予苯海拉明肌注20 mg，静注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg，之后给予紫杉醇治疗。

紫杉醇单独使用的剂量为135～200 mg/m2，联合用药剂量为135～175 mg/m2，3～4周重复给药1次，根据患者可耐受情况，通常2～3个周期为1个疗程。使用前用500 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注3 h。

不良反应：过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、肌肉关节疼痛、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发及静脉滴注引起的局部反应。传统制剂的脱敏处理需使用激素，对于患有高血压、糖尿病、胃溃疡、感染等疾病患者，临床治疗受到限制[9]。此外，由于Cremophor EL会与聚氯乙烯类包装材料发生反应带来肝损伤，需使用特殊的输液瓶和输液管，并连接过滤器[10]，临床使用不便。

2紫杉醇脂质体-力扑素®

脂质体(Liposome)是由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构[11]，紫杉醇包被在其中能够提高水溶性而无需添加Cremophor EL。南京绿叶思科药业有限公司研制的注射用紫杉醇脂质体(力扑素®)于2003年由国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在国内上市销售，适应证为卵巢癌、卵巢转移性癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗。

产品规格及贮存：力扑素®为冻干制剂，外观为类白色或淡黄色固体，规格与传统注射液相同，即每支含紫杉醇30 mg，但贮存条件有所不同，需在2～8 ℃下遮光、密闭保存，有效期为18个月。药代动力学特征：脂质体是一种微米级甚至纳米级的微粒，注射进入血液后，易被网状内皮系统摄取，富集于网状内皮系统丰富的器官和淋巴结中[12]。Wang等[13]考察了静脉注射力扑素®在大鼠体内的组织分布情况，结果发现药物易富集于网状内皮系统丰富的器官中，尤以肝和脾中药物含量最高，且消除缓慢。在大鼠和荷瘤裸鼠上进行的药物分布实验中，力扑素®老鼠组在肝、脾的药物浓度明显高于传统注射液组，而在心、肾的分布较少，预示力扑素®能降低心脏毒性和肾毒性，减轻患者负担[14]。肿瘤患者经静脉给药后，药物血浆浓度呈双相曲线，血浆Cmax与剂量及滴注时间相关。血浆蛋白结合率为89%～98%，尿中仅有少量原型药排出。

临床使用方法及给药剂量：力扑素®临床常用剂量及疗程与传统注射剂相同，即135～175 mg/m2，静脉滴注3 h，3～4周用药1次。临床使用前需先使用5%葡萄糖注射液溶解，置于专用振荡器上振摇，再进一步稀释至约500 mL，无需特殊的容器或过滤器处理。稀释后的药液在室温(25 ℃)和室内灯光下24 h内稳定。

力扑素®在临床应用时仍需采用脱敏预处理，具体方法为用前30 min，静注地塞米松5～10 mg、肌注苯海拉明50 mg、静注西米西汀300 mg。由于处方中不含Cremophor EL，与传统注射液相比，力扑素®降低了脱敏治疗的激素用药量，缩短了激素处理时间，减轻了患者负担[15]。

临床疗效：国内开展的对力扑素®与传统注射液的临床比较实验发现，力扑素®对乳腺癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等癌症的近期疗效与传统注射液相当，但不良反应有所降低[16-19]。

新制剂的开发给紫杉醇的临床使用提供了新的思路。Wang等[20]进行了力扑素®对伴有恶性胸腔积水的非小细胞肺癌腔内治疗的Ⅰ期临床研究，试验组采用力扑素®，对照组采用传统紫杉醇注射液，给药剂量均为125 mg/m2，将胸水导出后胸腔给药1次，采集患者的胸水、血液和尿进行药代动力学分析。结果表明，力扑素®组的毒性低于传统注射液组。力扑素®组胸腔积液完全缓解率和总有效率在1、2、3、6个月时分别为27.3%、18.2%、9.1%、9.1%和90.9%、72.7%、63.6%、54.5%。力扑素®组胸水中药物的Cmax、t1/2和AUC0→96分别是传统注射液组的2倍、2倍和2.5倍；力扑素®组的血药浓度明显高于传统注射液组，但24 h内尿中排泄量低于传统注射液组。

与传统注射液相比，力扑素®变态反应发生率更低，合并高血压及糖尿病的患者应用力扑素®时调整降压药及降糖药的几率明显下降[21]。

3白蛋白结合型紫杉醇注射剂-Abraxane®

白蛋白结合型紫杉醇注射剂(Abraxane®)是美国生物制药公司赛尔基因(Celgene)研制的一种新型紫杉醇纳米制剂，于2005年由FDA批准上市，先后批准用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌和胰腺癌，近期在日本获批用于胃癌[22]。该产品2009年后进口中国，CFDA批准其用于联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌。

产品规格及贮存：Abraxane®是将人血白蛋白与紫杉醇通过高压振动技术制成的纳米微粒冻干粉针[23]，外观为白色至淡黄色固体。规格不同于传统注射剂或力扑素®，为每支含紫杉醇100 mg和人血白蛋白约900 mg。未开瓶的Abraxane®在20～30 ℃下稳定，稀释后的药液可在室温(25 ℃)下保存8 h。药代动力学特征：在大鼠上进行的药物分布实验中，经同位素法检测，24 h时Abraxane®组与传统注射液组的大鼠体内各组织中的紫杉醇含量相似，均主要分布于肝和胃肠道；5 d时两制剂组中紫杉醇均主要分布于大鼠肝、睾丸和肺中，但传统注射液组大鼠肺中紫杉醇含量是Abraxane®的3.6倍[24]。

肿瘤患者经静脉给药后，药物血浆浓度呈双相曲线，AUC与给药剂量成比例增加，药代动力学曲线呈线性。血浆蛋白结合率为89%～98%，经粪排泄的紫杉醇约占总给药量的20%，经尿排泄约5%。

通常认为在血浆和组织中，游离型药物是具有活性的[25]。Gardner等[26]利用质谱法对紫杉醇制剂给药后血浆中总紫杉醇和游离型紫杉醇含量分别进行了测定。患有恶性肿瘤的患者分为试验组和对照组，试验组给予Abraxane®，剂量为260 mg/m2，静注30 min；对照组给予传统紫杉醇注射液，剂量为175 mg/m2，静注3 h。对血浆测定显示，Abraxane®与传统注射液给药剂量虽然不同，但两组制剂血浆中总紫杉醇暴露情况基本相似，Abraxane®和传统注射液的总紫杉醇AUC 分别为20 324.5 h·ng/mL和20 821.1 h·ng/mL，差异无统计学意义；但给予Abraxane®的患者，血浆中游离型药物部分的Cmax和AUC分别是传统注射液的10倍和3倍，显著高于传统注射液。Sparreboom等[24]对分别给予Abraxane®和传统注射液的患者进行药代动力学分析，Abraxane®组给予260 mg/m2，静注30 min；传统注射液给予175 mg/m2，静注3 h。结果表明，Abraxane®组的表观分布容积和血浆清除率明显高于传统注射液组[CL 21.13 L/(h·m2)与14.76 L/(h·m2)；VZ 663.8 L/m2与433.4 L/m2]。同时进行的两种制剂大鼠药代动力学比较显示出了与临床实验相似的情况。推测是由于传统注射液中聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶束，阻碍了紫杉醇的释放，造成血浆中总紫杉醇含量较高而实际游离药物含量很低。这可以在一定程度上解释传统注射液的药代动力学曲线是非线性，而Abraxane®的药代动力学曲线是线性的原因[27]。

由于以白蛋白作为载体，Abraxane®能够利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60、细胞膜穴样内凹以及富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC)，促进药物进入肿瘤细胞，提高靶向作用[28-31]。

临床使用方法及给药剂量：Abraxane®使用前以生理盐水稀释，滴注时间仅为30 min，且无需使用类固醇或抗组胺药物预防过敏反应，临床使用更为灵活[32]。

Ⅰ期临床研究表明，Abraxane®的最大耐受剂量为300 mg/m2，推荐剂量为260 mg/m2，高于传统紫杉醇注射液的175 mg/m2[33]。可能与其药代动力学特征的改变及全身毒性的降低有关。

临床疗效[34]：在欧美多国进行的一项针对转移性乳腺癌患者的临床实验中，患者被随机分为2组。给予Abraxane®的患者剂量为260 mg/m2，30 min滴注，每3周给药1次；给予传统注射液的患者剂量为175 mg/m2，3 h滴注，每3周给药1次。Abraxane®的缓解率(21.5%)明显高于传统注射剂(11.1%)。在中国进行的相同的临床实验中，Abraxane®的缓解率为54%，传统注射剂的缓解率为29%，表明在耐受剂量提高基础上增大给药剂量，Abraxane®的疗效显著优于传统注射液。

与传统注射剂或力扑素®相比，Abraxane®不仅提高了耐受剂量、去除了过敏反应，同时还使治疗效果得到明显改善，成为国际公认的紫杉醇最先进的制剂，目前已在36个国家上市。但由于使用了大量的人血白蛋白，价格极为昂贵，此外，临床使用时配制过程较为繁琐复杂，极易产生泡沫，对配置场地的环境及人员素质都有极高的要求。

4紫杉醇聚合物胶束-Genexol®-PM

Genexol®-PM是韩国Samyang公司开发的注射用胶束化紫杉醇，目前已在韩国上市，并获得美国FDA的临床研究申请(IND)批准。Genexol®-PM为聚乙丙交酯[PEG-b-poly(D,L-lactide)]包裹紫杉醇形成的胶束，不含有聚氧乙烯蓖麻油。聚乙二醇作为聚合物胶束的外壳，能够避免网状内皮系统的吞噬，延长体内循环时间[35]。

产品规格及贮存：与传统注射液相似，在韩国上市的产品为无色至淡黄色的澄明粘稠的液体。有两种规格，为每支含紫杉醇30 mg/5 mL或100 mg/16.7 mL，于15～30 ℃下遮光、密闭保存，有效期24个月。稀释后的药液在15～30 ℃下27 h稳定。药代动力学特征：Ⅰ期临床实验显示，Genexol®-PM最大给药量为390 mg/m2[36]，药代动力学曲线呈线性，Cmax、AUC和t1/2均小于传统注射液，推测是由于传统注射液中Cremophor EL的存在抑制了人体对紫杉醇的消除，使得不含Cremophor EL的Genexol®-PM清除速率较高，Cmax、AUC和t1/2水平较低。

临床使用方法及给药剂量：尽管该产品的耐受剂量明显提高，但目前在韩国上市的Genexol®-PM推荐给药剂量与传统注射液相同，为175 mg/m2，3周重复给药1次。临用前用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注3 h。临床疗效：后期进行的Ⅱ期临床实验中，Genexol®-PM的剂量提高到230 mg/m2，与顺铂联合用药治疗非小细胞肺癌，总有效率达37.7%。然而由于出现了3/4度过敏反应(2/15)，该剂量下Genexol®-PM在之后的临床实验中仍需采用类固醇药、止吐药、抗组胺药等脱敏预处理[37]。改进后的ⅡB期临床实验中Genexol®-PM(230 mg/m2)和传统注射液(175 mg/m2)分别与顺铂联合用药治疗非小细胞肺癌，患者总有效率、无病生存期和总生存期无差别。此外，尽管Genexol®-PM组的3度中性白细胞减少情况较高，但两种制剂的总不良反应情况基本相同，表明Genexol®-PM和顺铂联合用药与传统注射液和顺铂联合用药治疗非小细胞肺癌效果无差别[38]。

5Ⅰ～Ⅲ期临床实验阶段的紫杉醇新制剂

5.1紫杉醇脂质体-LEP-ETU(Liposome-encapsulated paclitaxel,easy-to-use)制剂类型及特点：LEP-ETU是美国NeoPharm公司在已进入Ⅰ期临床的紫杉醇脂质体LEP基础上进行处方改良而形成的一种更为稳定的冻干制剂。制备工艺为改良的薄膜水化法，将紫杉醇、卵磷脂、胆固醇、心磷脂、维生素E琥珀酸酯整合形成脂质体。冻干前后脂质体粒径基本没有变化，药物包封率达90%以上，体外释放实验表明其在PBS中120 h仅释放6%。紫杉醇LEP-ETU可在2～8 ℃和25 ℃下保存12个月，冻干复溶后的制剂也更加稳定[39]。

临床研究进展：LEP-ETU的Ⅰ期临床在进展期的乳腺癌、卵巢癌、结肠癌患者中展开，结果表明，LEP-ETU的最大耐受剂量为325 mg/m2，在该剂量下，中性白细胞减少的情况与传统注射液175 mg/m2剂量相当[40-41]。Ⅱ期临床中，35例转移型乳腺癌患者给予275 mg/m2剂量的LEP-ETU，不进行任何给药前预防用药处理，给药周期为3周。结果患者均能很好地耐受LEP-ETU，乳腺癌完全缓解、部分缓解、疾病稳定分别为1例、15例和10例[42]。另一项临床实验在乳腺癌、结肠癌等进展期癌症患者中展开，LEP-ETU和传统紫杉醇注射剂均给予175 mg/m2，对血浆中的药物含量进行检测。两种制剂的Cmax和AUC基本相同，符合生物等效性80%～125%的标准，表明这两种制剂在体内有相似的药代动力学行为[43]。

5.2紫杉醇阳离子脂质体-EndoTA®-1制剂类型及特点：EndoTA®-1是德国MediGene公司开发的基于阳离子脂质体而形成的一种新型紫杉醇制剂。被阳离子脂质体包裹的药物以肿瘤新生血管作为靶标，联合其他抗肿瘤药物可以对肿瘤组织产生更大的杀伤作用。该阳离子脂质体由紫杉醇、1,2-二油酰基-3-三甲胺基丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)组成[44]。

临床研究进展：目前已完成EndoTA®-1对胰腺癌、头颈部鳞癌、三阴型乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。EndoTA®-1(每2周1次，每次11～44 mg/m2)与吉西他滨(每周1次，每次1 000 mg/m2)联合治疗不能手术的转移性胰腺癌，与仅使用吉西他滨组相比，联合用药组的中位生存期高出30%[45]。在对头颈部鳞癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，EndoTA®-1采用0.55 mg/kg或1.10 mg/kg的剂量每周给药3次，患者均能很好地耐受，5例中4例疾病稳定，并能有效地控制癌症向皮肤转移[46]。Awada等[47]应用EndoTA®-1联合传统紫杉醇注射液治疗三阴型乳腺癌，与仅使用EndoTA®-1或传统注射液相比，联合用药组效果更好，患者耐受性良好。有报道称EndoTA®-1对结肠癌、乳腺癌等癌症肝转移也具有很好的疗效，半数患者疾病稳定(9/18)[48]。但EndoTA®-1给药前仍需进行脱敏预处理，包括类固醇药、止吐药、抗组胺药。

5.3紫杉醇长循环胶束纳米粒-NK105制剂类型及特点：NK105是日本NanoCarrier公司开发的长循环紫杉醇聚合物胶束纳米粒制剂。以亲水性的聚乙二醇接枝疏水性的聚天冬氨酸为载体材料，并在天冬氨酸游离羧基上修饰4-苯基-1-丁醇，形成长循环聚合物PEG-b-poly(Aspartate-4-phenyl-1-butanolate)[49]。聚乙二醇接枝聚天冬氨酸的两亲性结构使其自然形成了“壳-核”型结构，聚氨基酸的引入一方面让“核”部分更具有疏水性，载药能力更强，加强了对药物的包裹作用；另一方面使得形成的胶束纳米粒结构更为紧凑，平均粒径及粒径分布窄。此外，由于在聚氨基酸上修饰的4-苯基-1-丁醇能够与紫杉醇形成π-π堆积作用，进一步使药物包裹于胶束纳米粒的核心之中，加上聚乙二醇外壳能有效避免被网状内皮系统的吞噬，因此NK105能稳定地存在于血液循环中[50]。

临床研究进展：Ⅰ期临床显示NK105的最大给药量为180 mg/m2，推荐剂量为150 mg/m2。药代动力学分析显示，NK105(150 mg/m2)的AUC是传统注射液(210 mg/m2)的15倍[51]。而与同为胶束的Genexol®-PM(300 mg/m2)相比，NK105(150 mg/m2)的AUC、Cmax分别是前者的33倍和13倍，血浆清除速度比前者慢70倍。NK105的Ⅱ期临床试验在一线化疗失败的胃癌患者中展开，剂量为150 mg/m2，用药前不进行脱敏过程，每3周给药1次，结果表明，患者能很好地耐受NK105，其中肿瘤完全缓解和部分缓解为25%，中位生存期为14.4个月[52]。目前针对转移和复发的乳腺癌的Ⅲ期临床试验正在进行中。

5.4口服紫杉醇制剂-DHP107制剂类型及特点：DHP107是韩国DAE HWA制药公司研制的一种口服紫杉醇制剂，它应用粘膜粘着型脂质，利用肠粘膜细胞对脂质的吸收和转运过程促进紫杉醇的吸收，无需使用p糖蛋白抑制剂。DHP107是由紫杉醇、油酸单甘油酯、三辛酸甘油酯、吐温80经超声形成的半固体混合物，载药量为10 mg/mL，熔点为33～35 ℃，服用前需温热至体温[53]。

临床研究进展：Ⅰ期临床试验DHP107应用于进展期恶性肿瘤患者安全可行，给药剂量60～600 mg/m2，未出现剂量限制性毒性，250 mg/m2以上剂量DHP107的药代动力学参数不再成比例增加。AUC的变异系数为11.8%～34.0%，与静脉注射传统紫杉醇注射液组(175 mg/m2)的24.4%相似。所有患者无4度毒性反应，疾病稳定的患者占33.3%，表明了DHP107治疗的安全可靠性[54]。对于口服和注射紫杉醇药代动力学相关计算和评价的模型正在研究中[55]。目前Ⅲ期临床试验正在一线化疗失败后的转移和复发性胃癌患者中进行。

6结语

与传统注射剂相比，国内上市的脂质体力扑素®及韩国上市的紫杉醇聚合物胶束Genexol®-PM，均显示出一定的被动靶向作用，因去除了聚氧乙烯蓖麻油，过敏反应均有不同程度降低，脱敏预处理的激素用量有所减少。

相比之下，白蛋白结合型紫杉醇Abraxane®不仅完全避免了激素脱敏处理，还改变了体内药代动力学特征、提高了耐受剂量、改善了治疗效果，成为迄今为止在临床上无需激素脱敏而直接给药的唯一的紫杉醇上市制剂。但作为辅料的人血白蛋白价格昂贵，来源有限，给患者带来沉重的经济负担。

正在Ⅰ～Ⅲ期临床研究阶段的各紫杉醇制剂中，美国NeoPharm的脂质体制剂LEP-ETU和日本NanoCarrier公司的长循环胶束纳米粒NK105，均显示出无需脱敏处理且提高耐受剂量的优势，未来的临床前景值得期待。但对于引入新型聚合物材料的制剂，其对人体潜在的安全性影响需高度关注。

德国MediGene公司的阳离子脂质体EndoTA®-1制剂特异性以肿瘤新生血管作为靶标，联合其他细胞毒药物可以达到良好的抗肿瘤效果，给紫杉醇的使用带来新的思路。但使用前仍需进行脱敏预处理给临床使用带来不便。

口服制剂DHP107可提高患者依从性，但给药途径的改变是否会带来新的不良反应仍需探究。随着药剂学技术的不断发展，相信会有更多功能性的新型紫杉醇制剂进入临床，不仅能消除过敏反应、降低毒副作用，还能够提高肿瘤靶向性、增大耐受剂量、改善治疗效果，并且方便临床用药、降低治疗费用，大大提高患者的获益程度。

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Advances in clinical research of new formulation of paclitaxel

XU Jia-ming,XIA Xue-jun*,LIU Yu-lin*

(Beijing Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Novel Formulation,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

[Abstract]ObjectivePaclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment.Its specific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors.However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubility of paclitaxel.Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has severely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering.Recently,various new formulations of paclitaxel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years.Among them,liposomal paclitaxel formulation (Lipusu®) and albumin-bound paclitaxel (Abraxane®) have already been on the market,meanwhile,other formulations,such as paclitaxel encapsulated in liposomes (LEP-ETU),cationic liposomes (EndoTA®-1),polymeric micelles (Genexol®-PM) or micellar nanoparticles (NK105) and oral paclitaxel formulation (DHP107),are being studied in Phase Ⅰto Phase Ⅲ.In this article,the characteristics and research advances of these formulations of paclitaxel are reviewed.

Key words：Paclitaxel; Liposomes; Albumin-bound paclitaxel; Cationic liposomes; Polymeric micelles

收稿日期：2015-07-31

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604033