阿片类药物所致呼吸抑制与基因多态性

姜楠楠，席宏杰



阿片类药物所致呼吸抑制与基因多态性

姜楠楠，席宏杰

哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，哈尔滨 150086

[摘要]阿片类药物目前在临床上应用广泛，中度至重度疼痛以及大多数术后疼痛的治疗多依赖于阿片类药物的使用。目前临床上常用的吗啡等阿片类镇痛药治疗指数范围窄，个体差异较大，而且常常伴随着严重的耐受性和成瘾性，甚至呼吸抑制(RD)等严重不良反应。研究阿片受体的基因多态性有助于从分子生物学的角度解释个体间对阿片类药物反应存在的差异。确定基因特异性有助于指导临床用药，降低其呼吸抑制等不良反应的发生率。

[关键词]阿片类药物;基因多态性;药物基因组学;呼吸抑制

1　阿片类药物所导致的呼吸抑制(OIRD)

1.1OIRD的发生率吗啡等阿片类药物可用于治疗成人或儿童术后出现的中或重度疼痛。由于阿片类药物在临床应用时存在不可预见的个体差异，而且此类药物的治疗指数狭窄，致使临床上使用的剂量低于镇痛剂量，而使镇痛效果不理想，限制其在临床上的广泛使用。事实上，术后呼吸抑制(RD)的总体发生率较低，约波动于0.5%～2%[1]，术后患者使用阿片类药物所致呼吸抑制的发生率高达41%[2-4]。也有报道,50%的术后呼吸衰竭事件与患者应用阿片类药物有关[5-6]。临床上出现显著的需要干预的呼吸抑制包括呼吸性酸中毒和低氧血症的发生率约占手术人群的2%[7-8]。术后24 h是发生OIRD的高风险时期，可发生致命性后果，且某些人群这种风险会增高[9]。呼吸抑制可导致缺氧性脑损伤甚至死亡[10]。由OIRD引起的医疗恐惧导致临床上阿片类药物的用量并未达到镇痛作用，随后出现肺部并发症[11]。

1.2OIRD发生的危险因素在临床上由于综合性因素的影响，不能准确地预测呼吸抑制发生的时间及严重程度。这些影响因素包括：年龄，性别，体重指数，意识状态，并存的疾病,合并应用其他药物，代谢活性[12]。另外，某些危险因素有助于预测术后RD，有报道，肥胖患者术后RD的发生率高达100%[7]。另一个重要的危险因素是睡眠呼吸障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA),围术期并存OSA的患者其呼吸抑制的发生率会随之增加[13],对于因OSA而在夜间发生低氧血症的儿童和成人，阿片类药物作为止痛药可能会增加效力[14]。与术后肺部并发症的相关因素包括个体特征，一般健康状态，某些疾病，麻醉种类，手术类型及部位等，也会增加术后OIRD的几率。此外，OIRD与阿片类药物的吸收速度有关，即吸收的越快，其呼吸相关的不良反应的风险也会增加，这是由于其不可预知的药物峰浓度和/或药物效能的变化[15]。对于长期接受阿片类药物治疗的患者，有文献表明，再次接受阿片类药物治疗的最初几天其RD被消散[15]，另有证据表明，这类患者仍有呼吸抑制的迹象，尤其是睡眠呼吸障碍的患者[16]。此外，增加阿片类药物剂量或更换不同的阿片类药物仍进一步增加呼吸抑制的风险[17]。

1.3OIRD的逆转药物针对OIRD，临床上最经典的是应用阿片受体阻滞剂纳洛酮。许多研究显示，纳洛酮可迅速而有效地逆转完全阿片受体激动剂如吗啡、芬太尼等引起的呼吸抑制[18]。但在某些特定情况下，纳洛酮可引起严重且可能危及生命的不良反应，如肺水肿、心律失常、高血压、心脏骤停，且使用纳洛酮后，几乎全部患者在术后遭受严重的疼痛和应激反应[19]。通过作用于非阿片类受体系统的呼吸兴奋剂有益于OIRD的治疗，因为此类药物可使呼吸恢复到可接受的水平，甚至可预防阿片类药物引起的呼吸抑制而不影响其镇痛作用。此类药物包括K+通道阻滞剂、安帕金类、5-HT受体激动剂等。K+通道阻滞剂：多沙普伦和GAL-021，通过抑制Ⅰ型颈动脉体细胞上钾通道发挥兴奋呼吸作用。多沙普伦通过增加心输出量降低阿片类药物的血药浓度而影响镇痛作用，而GAL-021在逆转OIRD时，不会影响阿片类药物的镇痛作用[20]。安帕金类：通过作用于呼吸中枢pre-Bötzinger复合体上的氨基-3-羟基-5-甲基-D-天冬氨酸(AMPA)受体增加呼吸频率[20]。其中，CX717具有良好的前景。CX717虽可加深镇静，但可预防OIRD而不影响镇痛作用[21]。动物实验显示，5-羟色胺受体激动剂作用于5HT1a、5HT7及5HT4a受体而刺激呼吸。对于人类，5-羟色胺则无此作用[20]。四环素衍生物：米诺环素是胶质细胞活化的抑制剂，可影响小鼠的OIRD及阿片类药物的镇痛作用。即米诺环素增强阿片类药物的镇痛作用减弱其OIRD[1]。

2　阿片类药物致呼吸抑制与基因多态性的关系

2.1ABCB1基因ABCB1(也称MRD1，即多药耐药基因)编码的P-糖蛋白是外排性转运蛋白，其主要作用是将药物由细胞膜内主动转运到细胞膜外，导致细胞产生药物耐药性。P-糖蛋白可以将阿片类药物从细胞内转运到细胞外，而影响阿片类药物发挥中枢镇痛作用[22]。

Sadhasivam等[23]选取263例(219例白种人，44例黑种人)6～15岁儿童行扁桃体切除术，将吗啡用于术后镇痛，来明确ABCB1基因多态性与由阿片类药物引起的呼吸抑制和由呼吸抑制导致的在麻醉恢复室停留时间延长以及术后在麻醉恢复室所需吗啡剂量之间特定的关系。结果发现，在ABCB1单一核苷酸序列(ABCB1 SNP)中，rs9282564与呼吸抑制所致在麻醉恢复室停留时间延长有关，这个发现在白种人和黑种人以及二者结合的后代中均出现。另外，在ABCB1单一核苷酸序列中，rs9282564中基因型为GG和GA的儿童对由呼吸抑制所致在麻醉恢复室停留时间延长具有高风险性。每额外复制ABCB1 SNP rs9282564中G等位基因，可使白种人和黑种人上述风险各自增加4.1倍和13.9倍。另有研究显示，ABCB1基因多态性对芬太尼呼吸抑制也有影响，其中1236TT、2677TT和3435TT 3种基因型患者呼吸抑制的发生率较高，抑制程度较深[24]。主要表现为呼吸频率的降低，而非脉搏血氧饱和度降低。这是因为以上3种基因可显著降低P-糖蛋白的表达并降低其活性，从而增加吗啡在全身的血药浓度[25]及吗啡在脑部蓄积[26]。Kesimci等[27]对83例土耳其成年人行椎管内麻醉复合芬太尼静脉注射，发现基因型为1236TT的患者表现为呼吸性酸中毒。

2.2阿片受体基因阿片类药物的镇痛作用和不良反应通过μ、κ、δ 3种阿片受体介导完成的。而μ阿片受体是目前大多数阿片类药物的主要作用受体，主要位于脑干髓质部，阿片类药物激动μ受体后，发挥镇痛以及调控呼吸中枢对高碳酸血症的反应性。

Oertel等[28]发现，产生相同程度的呼吸抑制时，G118G基因型的患者中阿芬太尼的浓度比A118G和A118A基因型的人群高10～12倍。Chidambaran等[29]研究发现，μ阿片受体基因(OPRM1)的A118G基因多态性中，AA基因型的患者吗啡所致呼吸抑制(MIRD)的发生率高达37%，而AG基因型+AA基因型的患者MIRD的发生率仅为0.09%。Chidambaran等[30]认为，G基因变异能够抵抗吗啡的镇痛作用，也能减弱MIRD，而与AG和GG携带者相比，AA基因型携带者应用较少的吗啡即可产生较理想的镇痛作用，但同时也存在较高风险的呼吸抑制。另一方面，基因型为AG和GG的人群，由于缺乏呼吸抑制的临床标记，可应用更大剂量的吗啡而产生完善的镇痛作用。所以他们得出结论，针对呼吸抑制，G等位基因具有保护作用。即使1个G等位基因的存在也可抵抗MIRD[29]。

2.3脂肪酰胺水解酶基因FAAH-1基因位于1号染色体，编码脂肪酰胺水解酶(FAAH)，降解大麻素。包括大麻素在内的大麻素受体激动剂可产生阿片类样作用。由于阿片类药物所致的术后呼吸抑制及阿片类药物和大麻素药物的滥用而致大量患者死亡和缺氧性脑损伤。在对FAAH基因的15个外显子测序之后，一项人类研究发现，FAAH单核苷酸多态性rs324420，作为一个重要的多态性，其次要等位基因的一个相对常见的错义突变(385C→A)将保守的脯氨酸转变为苏氨酸而致FAAH变异。这种变异可增强FAAH对蛋白质降解水解的敏感性，降低细胞的稳定性[30]，从而导致内源性大麻素水平增高。

FAAH基因缺失会导致内源性大麻素蓄积，内源性大麻素通过作用大麻素受体(CB1)发挥功能。这种受体广泛分布于中枢神经系统，包括脑干系统，调控包括呼吸在内的各种功能。新生小鼠试验发现，内源性大麻素激活CB1能够抑制脊髓呼吸节律中枢[31]。Wagner等[32]研究表明，在行扁桃体手术的患儿中，FAAH、ABCB1和ADRB2基因变异之间的相互作用有助于识别MIRD的高风险和低风险性。在多个相关基因中，FAAH基因与呼吸抑制的关联最大。FAAH基因的单核苷酸多态性(SNPs)中，rs2295632最具有鉴别意义，即SNPsh中rs2295632的基因表型为CC，则呼吸抑制呈低风险性；若基因表型为CA/AA，则呼吸抑制呈高风险性[32]。rs2295632(FAAH)、rs1046542(ABCB1)和rs1042713(ADRB2)3种SNPs的结合可提高呼吸抑制病例的风险识别。具体为rs2295632的基因表型为CC或rs1045642的基因表型为CC或rs1042713的基因表型为AA，则呼吸抑制的发生呈低风险性，否则呈高风险性。RD的发生率在高危人群(36%～38%)是低危人群(10%～17%)的2.1～3.8倍[32]。

另外，Sadhasivam等[23]还发现，白种儿童中出现呼吸抑制与rs4141964A、rs3766246T、rs324420A、rs2295632A及kgp12517369A这5种单核苷酸序列有关。同样黑人儿童中未检测到与呼吸抑制有关的基因序列。早期研究发现，白种儿童术后阿片类药物所致不良反应发生率比黑人儿童高[32]。与阿片类药物所致的呼吸抑制有关的FAAH基因多态性在白种儿童和非裔美国人之间存在种族差异。这可能是因为与白种人相比，非裔美国人中FAAH基因SNPs的rs2295632基因型CC出现率较低[32]。

3　小结

综上所述，阿片类药物用于临床治疗时，要警惕其RD作用，充分认识其药代学，必要时积极应用逆转RD药物可预防严重不良反应。另一方面，阿片类药物作用受体及转运体的基因多态性对阿片类药物的疗效及不良反应有一定的影响，在临床用药上具有一定的指导意义，而前瞻性的风险认识，逐级的预防性措施对于减少阿片类药物引起的呼吸抑制更无必要。个体对阿片类药物的反应是多基因遗传所决定的，任何单一基因的作用都是有限的，我们需要研究多个基因的联合作用，以及环境与基因间的相互作用，进行多中心、多种族的大量研究。总之，个体对阿片类反应性不同及引起这种差异的遗传因素和生物学机制还需要进一步研究。

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收稿日期：2015-08-02

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603032

Opioid induced respiratory depression and gene polymorphism

JIANG Nan-nan,XI Hong-jie

(Desect1ment of Anesthesia,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

【Abstract】Opioids is widely used in clinic,and the treatment of moderate to severe pain and most of the postoperative pain are largely dependent on the use of opioids.Most of the commonly used opioids have narrow therapeutic index with great individual differences,and are often accompanied by some serious tolerance and addiction,and even serious side effects such as respiratory depression.Research on opioid receptor gene polymorphisms helps to explain different reaction to opioids individuals from the angle of molecular biology.Determination of the gene specificity helps to guide the clinical medication and reduce the incidence of side effects such as respiratory depression.

Key words：Opioids; Gene polymorphism; Pharmacogenomics; Respiratory depression