阿奇霉素研究进展*

吴超男 陈娜娜 李玉琴

(泰山医学院药学院，山东 泰安 271016)



阿奇霉素研究进展*

吴超男 陈娜娜 李玉琴

(泰山医学院药学院，山东 泰安 271016)

阿奇霉素；药理作用；常见剂型；临床应用；分析测定方法

阿奇霉素(azithromycin,AZM)是一种新型大环内酯类抗生素，它是由红霉素A9-酮基肟后经Beckman重排，N-甲基化等一系列反应所得。1980年被克罗地亚Pliva公司研制，并在世界范围内上市，至今已应用30余年。阿奇霉素为结晶性粉末状，易溶于无水乙醇、丙酮、稀盐酸、甲醇等，一般为类白色或白色，味苦，无臭[1]。阿奇霉素作为第2代大环内酯类抗生素，其抗菌谱与红霉素相仿，具有抗菌谱广的优点，极大改善了抗菌活性，在酸性环境中稳定，生物利用度高，其机制是通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质的合成。由于阿奇霉素对各种革兰阴性细菌、厌氧菌及其他病原体有很强的活性，尤其对流感嗜血菌的活性更强[2]，因此在临床上已广泛应用于呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统的感染。目前临床上阿奇霉素常用剂型有注射剂、口服片剂、胶囊剂等，但口服阿奇霉素治疗经常伴有胃肠道的各种不良反应，如腹部绞痛、腹泻、恶心、呕吐以及导致心脏活动异常或有潜在性致命心律不齐和容易诱发耐药性等缺点[3]。本文旨在对阿奇霉素的药理作用、常见剂型、临床应用及分析测定方法进行阐述。

1 药理作用

1.1 抗菌消炎作用 由于阿奇霉素是红霉素结构的重组，因此在阿奇霉素抗菌谱上与红霉素类似，能有效的抑制多种革兰氏阳性球菌、衣原体、支原体以及嗜肺军团菌感染，对流感嗜血杆菌具有较高的抗菌活性，其具体机制是：通过与细菌细胞壁上核糖体上的50S亚基结合，阻止新生肽链的合成与翻译，阻止50S亚基的组装，进而抑制依赖于RNA的蛋白质在体内的合成，从而达到抗感染的作用[4]。经大量的研究发现，阿奇霉素克服了大环内酯类抗生素对流感嗜血杆菌抗菌能力差的缺点，从而扩大了临床应用的范围，目前阿奇霉素已经广泛应用于呼吸道感染、皮肤软组织感染和生殖泌尿系感染等临床疾病，并且取得了不错的临床疗效。已有研究发现，阿奇霉素罗红霉素相比，其抗大肠杆菌、肺炎链球菌的抗菌能力强5倍以上，而与红霉素相比，其抗流感嗜血杆菌的能力强10倍以上。

1.2 药动学研究 阿奇霉素经口服给药后，可以被人体快速吸收，可较快的自血液进入至细胞间质进而发挥治疗效果。目前已有药理学研究发现，阿奇霉素生物利用率达37%[5]。阿奇霉素可在口服2.5～2.6 h后达到血药峰浓度，且血药峰浓度达0.4～0.45 mg/L。阿奇霉素在人体内分布广泛，在多种组织内血药浓度均比同期血药浓度高10～100倍，由此显示该药可与组织量有效结合。此外，阿奇霉素在给药后可在巨噬细胞或多彩核白细胞内聚集，致使阿奇霉素相较于同类抗生素而言分布容积更广，细胞渗透性更广，更加便于口服给药。另外，由于阿奇霉素在人体组织内的滞留时间较长，释放较缓慢，所以患者单剂服用两周之后仍可检测到该药物原形[6]。有研究发现，阿奇霉素在用药7天内经尿排泄率不足6%，肾清除率为1.67～3.156 ml/s，由此可知只要阿奇霉素给药量足够多，通常只需每日给药一次便可发挥疗效，且药物能够较长时间的维持其有效浓度。

1.3 药效学研究 阿奇霉素的作用机制是通过阻碍细菌转肽过程来抑制细菌蛋白质的合成。经体外实验和临床研究表明阿奇霉素对以下多种致病菌有效：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性需氧菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性细菌菌株呈现交叉耐药性，其中包括粪链球菌以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌。此外，阿奇霉素对流感嗜血杆菌、莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌等革兰阴性菌的作用最强。

2 剂型

2.1 片剂

2.1.1 缓释片 周桂荣等[7]采用了脂肪类和纤维素类辅料作为阻滞剂制备了阿奇霉素的缓释片，以此减少了阿奇霉素对胃肠道的反应，增加了其抗菌作用。缓释片是通过湿法制粒压片技术制成，其中粘合剂为乙基纤维素的乙醇溶液，辅料主要有羟丙甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、乳糖、乙基纤维素等。将所制成的缓释片与胶囊剂进行释放度的比较，采用pH为6.0的磷酸缓冲液，照分光光度法。结果显示缓释片在胃肠道的释放时间延长，生物利用度有所提高，避免了局部药物浓度过高所引起的胃肠不适。

2.1.2 分散片 分散片既可以口服又可以快速的分散在水中，是一种新型的速效制剂，具有起效快和生物利用度高的特点。周建平等[8]采用湿法制粒压片技术，以微晶纤维素、乳糖作为辅料制出了分散性能良好、符合英国药典质量要求的分散片。高春花等[9]和杨朝等[10]分别采用了不同的崩解剂和润湿剂，得出只要采用合理的添加方法且用量合适，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)可以用作阿奇霉素的崩解剂的结论。郭先珍等[11]和陆军等[12]又对阿奇霉素分散片的制备工艺和辅料进行了选择优化，得出制备工艺、辅料配比等均对阿奇霉素的质量有较大影响的结论。

2.2 干混悬剂 阿奇霉素的干混悬剂目前应用相对较多，干混悬剂是一种口服制剂。尤明玲等[13]研究了国产的阿奇霉素干混悬剂的生物利用度及药代动力学特征，使其与进口的阿奇霉素干混悬剂进行了等效性对比，所得药代动力学参数并无显著性差异。中国药典对阿奇霉素干混悬剂质量标准中的水分、含量等都作了明确的规定，但对有关物质却未做规定，由于有关物质与临床疗效与毒副作用有关，因此李碧青等[14]研究了阿奇霉素干混悬剂在室温下的稳定性，研究结果显示不同厂家阿奇霉素产品的稳定性有所差别，但稳定性还比较稳定，不过有关物质的量会随时间的增加而增加，因此应尽可能缩短阿奇霉素干混悬剂的存放周期。

2.3 新剂型

2.3.1 栓剂、凝胶 栓剂具有可以腔道给药和可以避免肝脏的首过效应的优点，因此廖九中等[15]研发了阿奇霉素的栓剂，所得栓剂质量稳定，疗效可靠，含量在要求范围内，所以可以在临床中推广使用。张国友等[16]为了使阿奇霉素可以外用，因此研制出了阿奇霉素凝胶剂的制备工艺和质量检查，所得阿奇霉素凝胶稳定性好，透明，没有刺激，质量可以控制，临床上可以应用。

2.3.2 包合物 由于阿奇霉素味苦，水溶性差，所以口服制剂服用不便，在一定程度上影响了患者的依从性。由于β-环糊精包合技术可以掩盖药物的不良气味，提高药物溶解度及稳定性，因此廖九中等[17]研制了阿奇霉素的β-环糊精包合工艺，使阿奇霉素溶解度增大了4倍。

2.3.3 脂质体 Oh YK等[18]研究了阿奇霉素脂质体制备方法及抗菌效果，采用的是冷冻干燥法，由此解决了存放过程中的化学不稳定现象，而且阿奇霉素抗菌活性增强。王建松等[19]为了制备肺靶向阿奇霉素脂质体在传统旋转薄膜蒸发法的基础上结合了冻融过程，制备了较大粒径的脂质体。

2.3.4 微粉化技术 为了提高阿奇霉素的生物利用度，龙涛等[20]采用了微粉化技术，从而大大提高了阿奇霉素的溶出度。

3 临床应用

3.1 呼吸系统感染 阿奇霉素与红霉素、罗红霉素等经典的大环内酯类药物在治疗呼吸系统感染方面相比，具有治愈率高、细菌清除率高、不良反应少等优点，又向前面所叙述的那样，阿奇霉素具有组织吸收快，体内血药浓度高、服用次数少、患者具有较高的依从性、易被家属接受等优势，因此阿奇霉素在治疗呼吸系统感染方面应用广泛且安全有效。周志凌等[21]使用阿奇霉素静脉滴注治疗与罗红霉素治疗组成观察组与对照组，每组均有60例成人呼吸道感染患者，经过14天的治疗后，阿奇霉素的有效治愈率与不良反应发生率明显优于罗红霉素组，将两者进行比较具有统计学意义(P<0.05)，由此表明阿奇霉素在治疗呼吸道感染方面具有较高的临床疗效和少量的不良事件[22]。此外，研究证明长期服用阿奇霉素，可以减少慢性阻塞性肺疾病急性加重期[23]。克瑞斯等在一项安慰剂的对照实验中发现阿奇霉素可以治疗闭塞性细支气管炎综合征(BOS)[24]。

3.2 泌尿生殖系统感染 阿奇霉素对泌尿生殖系统常见的致病菌如淋球菌、解脲支原体等具有较强的抗菌作用，因此可以作为尿道感染和淋病等性病的常用药物。胡艳玲等[25]使用阿奇霉素静脉滴注治疗与罗红霉素治疗组成观察组与对照组，每组均有100例泌尿生殖系统感染患者，经过14天的疗程，阿奇霉素的有效治愈率和不良反应发生率明显优于罗红霉素，阿奇霉素的有效治愈率和不良反应发生率分别为95.13%和2.0%，而罗红霉素则仅为86.17%和7.12%，将两组进行比较具有统计学意义(P<0.05)，由此可以证明阿奇霉素在治疗泌尿生殖系统方面效果显著[26]。

3.3 皮肤和软组织感染 于艳艳等[27]采用阿奇霉素治疗与罗红霉素治疗组成观察组和对照组，选取了100例皮肤软组织感染的患者进行随机分组，分别对两组进行治疗研究，将两组结果进行比较具有统计学意义(P<0.05)，研究结果表明观察组总有效率比对照组显著提高。

3.4 胃肠道疾病

3.4.1 胃肠道感染 阿奇霉素可能对肠病原菌的肠毒素性、肠出血性、肠侵袭性等表现出一定的活性。埃及有一项研究显示，阿奇霉素对伤寒高度有效，因此张晓华等认为，当所疑菌株对氨苄西林、氯霉素和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药时，阿奇霉素可以作为治疗伤寒的替代药。张晓华等[28]还发现阿奇霉素对于细菌性痢疾的治疗效果很好，不良反应也少。

3.4.2 幽门螺杆菌感染相关性疾病 幽门螺杆菌是胃肠外疾病的重要致病因素之一，在1990年第九届世界胃肠大会推荐使用三联疗法来清除幽门螺杆菌，含有阿奇霉素的药物组合逐渐成为治疗幽门螺杆菌的主流。

3.4.3 沙门氏菌感染相关性疾病 沙门氏菌是革兰阴性杆菌在肠杆菌科，人类是其唯一的自然宿主，全球由于沙门氏菌引起的腹泻病例每年可占28亿之多，世界卫生组织指出伤寒的管理应以局部阻力模式为指导，建议使用大环内酯类药物阿奇霉素来进行治疗[29]。

3.5 心血管疾病 目前在人类动脉粥样硬化斑块标本中已经发现了肺炎衣原体和幽门螺杆菌。对129例冠心病患者在常规治疗的基础上加服了阿奇霉素分散片，发现如此不仅提高了治疗效果而且炎性标志物明显降低，降低了心血管事件发生的风险。

3.6 中耳炎 将120例小儿中耳炎随机分为两组，采用阿奇霉素治疗与头孢克洛治疗组成观察组与对照组，结果显示观察组的总有效率明显高于对照组，两组比较具有统计学意义(P<0.05)，因此阿奇霉素可以有效地防治耳部细菌感染，而且效果明显优于头孢克洛。

3.7 眼部感染 沙眼衣原体可致使儿童反复感染，进一步可能导致失明。目前单剂量口服阿奇霉素已被世界卫生组织用作旨在根治致盲性沙眼全球策略的一个重要组成部分[30]。邓智健等[24]采用自制的门冬氨酸阿奇霉素滴眼液治疗了100例沙眼患者，总有效率为98%。

3.8 性病辅助治疗 阿奇霉素可以用作艾滋病患者弥散性鸟分枝杆菌复合感染的辅助治疗，其疗效优于常规方案。布尔科特等在法国做了一项研究发现阿奇霉素对淋病奈瑟菌有较高的灭菌活性[31]。但是对于非淋菌性尿道炎宫颈炎的治疗有失败案例，需要进一步研究剂量使用情况[32]。

3.9 寄生虫疾病 阿奇霉素在对疟疾[33]、极重型全身弓形虫病和脑囊虫病的治疗中起到了一定的作用。

3.10 口腔感染 阿奇霉素在治疗口腔厌氧菌感染的过程中发挥了极为重要的作用，因为阿奇霉素对厌氧菌有较好的体外抗菌活性，使得细菌清除率大大提高。南开大学天津市口腔医院研究发现阿奇霉素大大提高了慢性牙周炎的治疗疗效[34]。

4 分析测定方法

随着大环内酯类抗生素的广泛使用，各种生理活性方面的作用被渐渐发现，不良反应也逐渐被人们所熟知，因此对大环内酯类抗生素含量的测定方法也逐渐增多，而阿奇霉素又是大环内酯类抗生素的典型代表之一，现对阿奇霉素的几种分析测定方法进行说明。

4.1 微生物检测法 此法是目前应用较为广泛的一种分析测定方法，其测定的原理是根据阿奇霉素对微生物的生理机能、代谢的抑制作用，来定性或定量确定样品中抗微生物药物残留[35]，但此法灵敏度低，效率低。

4.2 理化检测法

4.2.1 高效液相色谱法 蒋跃辉、唐蜜蜜等人采用高效液相色谱法分析了阿奇霉素胶囊中有关物质及阿奇霉素的含量，他们对各项条件进行了深入探索，并进行了方法学验证，最终得到了适宜的流动相、检测波长、样品适宜的处理条件。但此法对检测器设备的要求极高。

4.2.2 液质联用法 王玉花等采用高效液相色谱-质谱联用法对18名志愿者口服阿奇霉素分散片的药动学参数和生物利用度进行了研究[36]，所得结果显示此法无杂质干扰，灵敏度高，结果准确可靠。但此法操作比较繁琐，不能用于快速定量测定。

4.2.3 分光光度法 黄小权等[37]采用了显色反应分光光度法测定了阿奇霉素晶体的含量，发现样品溶液在28 nm处有最大吸收值，由此可见分光光度法可以对阿奇霉素进行定量分析。钟萌等[38]采用了紫外分光光度法为分析测定方法，然后利用反透析法测定了阿奇霉素囊泡的包封率。此法提高了检测的准确度和回收率，操作简便，可用于快速分析。

4.3 免疫法 目前免疫法分为两大类别，第一类是独立的分析测定方法，第二类是免疫法与常规理化法联用的技术。此法优点是操作简便易行，分析速度快，成本低廉，但是该法仍有其不足之处，检测所用试剂盒价格较为昂贵，且是一次性消耗，存放时间也比较短，因此在试剂盒方面花费较大。

4.4 化学发光法 在2007年王华栋等[34]提出并成功应用了化学发光法来测定大环内酯类抗生素，此法已经被报道应用于60余种抗生素的测定，其中包括阿奇霉素的测定[39]。

5 小 结

抗生素自被发现以来得到了国内外的广泛关注，利用率的逐渐提高，阿奇霉素作为大环内酯类抗生素的典型代表药物之一，由于较高的生物利用度以及抗菌谱高的优势，人们越来越重视对阿奇霉素的研究，在药理方面阿奇霉素的抗菌消炎作用被发现作用于越来越多的细菌病原体；剂型逐渐由传统剂型向新剂型方向过度，大大提高了患者的依从性；临床应用面逐渐应用于更多方向，使得疗程缩短，抗感染效果更强；分析测定方法也发展了很多联用技术，使得灵敏度更高，分析速度更快。综上所述，阿奇霉素具有很高的研究价值。

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山东省科技发展计划(2013YD18018)。

吴超男 (1993—)，女，山东淄博人，硕士研究生。通讯作者：李玉琴，女，教授，主要从事药物分析的研究，E-mail：liyuqin@tsmc.edu.cn。

R978.19

A

1004-7115(2016)11-1317-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.11.048

2016-04-10)