局部枸橼酸抗凝在连续性血液净化治疗中的应用*

佟贵锋 魏 嘉

(1.天津市环湖医院十二病区，天津 300060； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008)



局部枸橼酸抗凝在连续性血液净化治疗中的应用*

佟贵锋1魏 嘉2

(1.天津市环湖医院十二病区，天津 300060； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 210008)

局部枸橼酸抗凝；连续性血液净化治疗；进展

连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)又名连续性肾脏替代治疗(continuous renal reptlacement therapy，CRRT)，临床常用于抢救重症肾功能衰竭患者，随着近年来此项技术的发展进步，CBP逐渐应用于非肾领域如全身炎症反应综合征(SIRS)、多脏器功能失常综合征(MODS)、重症胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重电解质紊乱等，并且取得了良好的疗效[1]。CBP具有血流动力学稳定、纠正酸碱紊乱、溶质清除率高、为营养支持和静脉用药提供输液空间、清除炎性介质及重建免疫内稳态的特点[2]，因此，CBP已经成为ICU必备的抢救技术之一。

CBP需建立体外血液循环并连续长时间进行，抗凝技术是能否顺利进行的关键，由此带来的一个主要难点是体外管路抗凝问题。目前临床上常用的抗凝剂主要有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、枸橼酸钠、凝血酶抑制剂(如阿加曲班)等。如有出血倾向的重症患者，限制了全身肝素以及低分子肝素抗凝的使用；局部肝素化法操作复杂，鱼精蛋白与肝素剂量不易掌握，因鱼精蛋白的代谢比肝素快，容易发生反跳而导致出血[2]；如果采用无肝素技术通常在治疗4～6 h会因滤器凝血而中断治疗，而局部枸橼酸抗凝(RCA)是既可起到体外循环抗凝作用,又不影响体内凝血功能，是一种较为理想的抗凝方法[3]。Park等[4]在出血风险、滤器使用寿命及血液净化费用方面，比较枸橼酸与低分子肝素在CRRT抗凝中的作用，发现RCA更加安全、经济和有效。

1 局部枸橼酸抗凝机制及代谢原理

因为凝血级联反应的几个步骤依赖于钙离子，故钙离子降低可预防凝血发生。枸橼酸通过螯合钙离子形成枸橼酸钙，降低血清钙离子浓度，从而阻断凝血过程，而通过补充钙，恢复体内钙离子浓度，将抗凝效应限制在体外，不会增加全身出血的危险[5]。利用此特性，将其应用于血液净化治疗中。即在体外循环中加入枸橼酸钠，显著降低局部离子钙浓度，有效抑制凝血过程。当血液回输至体内前，补充足够的离子钙，使机体凝血功能保持正常[6-7]。这样既可以起到体外循环抗凝作用，又不至于影响机体内凝血功能。枸橼酸进入机体后，主要在肝脏、肾脏及肌肉组织中被代谢分解为CO2和水。停止输入枸橼酸30 min后，机体能将之完全代谢，使体内枸橼酸浓度恢复正常[8-9]。此外，枸橼酸是人体生理性物质，生物相容性好，降低离子钙后，还可抑制补体激活，改善膜的生物相容性，具有抗炎和抗氧化作用。

2 枸橼酸抗凝技术

2.1 枸橼酸给药方式 根据目前文献报道，RCA的给药方式主要有两种，一种是将枸橼酸钠与置换液分开，在置换液前给予4%枸橼酸三钠，可减少约1/3的碳酸氧根产生，且钠离子浓度较低，理论上能减少代谢性碱中毒和高钠血症的发生[10]。该方案特点在于动脉端通过三通管补充枸橼酸，防止更换置换液而影响稳定的枸橼酸血浓度，并保证整个透析管路得到充分局部抗凝作用。另一种抗凝方案以Palsson等[11]为代表提出的抗凝方案，将枸橼酸作为置换液的一部分，既是抗凝剂同时也是碱基的供者。此方案操作简便，但置换液的更换会暂停枸橼酸的提供，因此难以维持稳定的血枸橼酸浓度，一定程度上会削弱抗凝作用。最近，也有国外学者提出了RCA抗凝的数学模型[12]，以及自动抗凝系统[13]，并分别在少量患者及体外试验中取得了良好的抗凝效果。

2.2 枸橼酸对透析管路的有效性 影响透析管路寿命的因素有很多，比如患者的临床状态及凝血状态，留置导管的位置和质量，抗凝剂的选择，血液净化的模式和滤过分数[14-15]。其中抗凝剂的选择对管路寿命影响最为重要，三个荟萃分析[16-18]的结论是应用RCA组的透析管路寿命是相同或好于肝素及低分子肝素组的。随着透析管路寿命的改善，能够减少停机时间，达到降低治疗费用，避免血液流失。事实上，2010年ICU CRRT最新抗凝指南推荐高危出血患者采用枸橼酸抗凝并注意监测离子钙浓度[19]；2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南推荐，RCA为无枸橼酸抗凝禁忌的急性肾损伤患者行CRRT时的抗凝首选[20]。

大量研究表明枸橼酸的抗凝作用与浓度有关，但目前尚无统一的指导方案。定期查动脉及滤器后血气，根据离子钙浓度及酸碱情况，调整枸橼酸钠用量。以便维持滤器后钙离子浓度在0.25～0.35 mmol/L，使体外循环抗凝效果最佳。由于枸橼酸根浓度测定较难普及，目前通过监测钙离子浓度来调整枸橼酸的浓度，以达到最佳抗凝效果。

2.3 钙离子浓度检测 低钙会增加出血风险，因此必须监测体内钙离子浓度。当应用RCA时只有补充足量离子钙才可能恢复正常的凝血功能。钙剂的补充应该包括两部分：一部分是补充枸橼酸鳌合的钙；另一部分是由于生理状况下约60%的血清钙可被透析滤过清除，故应补充被清除的钙。目前最常用的是在静脉端输注10%葡萄糖酸钙溶液，维持血中游离钙浓度1.00～1.20 mmol/L。

3 枸橼酸抗凝的并发症

3.1 出血事件 大量的随机对照试验[21-22]及荟萃分析[16-18]显示血液净化患者RCA组出血发生率显著低于肝素及低分子肝素抗凝组，合并风险比从0.25到0.34不等。患者输血要求在RCA组低于普通肝素抗凝组[18]。

3.2 代谢紊乱 应用枸橼酸抗凝由于其特有的理化特性而具有复杂的代谢结果。除了作为一种抗凝血，它也作为一个pH值缓冲液、螯合剂和一种能量及钠离子的来源。

3.2.1 枸橼酸中毒 在重症监护室中常见的缺血性肝病、缺氧和组织灌注受损的患者中常常发生枸橼酸代谢的降低。枸橼酸的积累导致低钙血症和代谢性酸中毒。受损的枸橼酸代谢功能是患者死亡的一个独立的危险因素。在高度怀疑的患者，应立即停止枸橼酸泵入，然后静脉注射钙剂。枸橼酸蓄积应通过减少输注而使之最小化，通过增加流量加快枸橼酸的清除，适当补充钙来抵消低钙血症，补充额外的碳酸氢来纠正酸中毒。

3.2.2 电解质紊乱 高钠血症是一个常见的并发症，由于使用了浓缩的枸橼酸钠(4%柠檬酸钠溶液含有544 mmol/L的钠)。在血液净化治疗中采用一个低钠的置换液或透析液可能是解决这一问题的方案。枸橼酸也可以与镁结合，导致镁过多的损失引起低镁血症，这减少甲状旁腺激素的释放，导致低钾血症。所以应该定期监测和补充镁。

3.2.3 能量获得 枸橼酸也作为一种能量来源，提供3 kCal/g(0.59 kCal/mmol)的能量，并且不依赖胰岛素而进入细胞内。枸橼酸抗凝的血液净化生物能的获得并不限于枸橼酸本身，置换液中葡萄糖和乳酸也有贡献。能量传递在不同CBP模式下可能差别很大，即便是相同的剂量[23]。这些信息都应该被考虑进患者营养需求的计算中。

CBP是重症医学治疗的重要组成部分，RCA具有改善滤器使用时间以及减少出血风险的特点而逐渐被广泛接受。如今通过床边监护的改善(患者酸碱状态及离子钙水平的监测)，医护人员的训练和精心设计的治疗方案，可以很好地防止代谢并发症。尽管现有RCA方案的多样性阻碍了标准化治疗，但实现RCA-CBP标准化一定是未来的一个目标。总之，RCA是安全和有效的，是重症医学科CBP理想的抗凝方法。

[1] 季大玺，龚德华．应重视连续性肾脏替代治疗在危重病中的应用[J]．中国血液净化，2007，6(11)：581-583．

[2] 黎磊石，刘志红．中国肾脏病学[M]．北京：人民军医出版社，2008：1485-1527．

[3] 季大玺，龚德华，谢红浪．等．枸橼酸抗凝在连续性静脉一静脉血液滤过中的应用[J]．肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(2)：101-105．

[4] Park JS,Kim GH,Kang CM,et al.Regional anticoagulation with citrate is superior to systemic anticoagulation with heparin in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodiafiltration[J].Korean J Intern Med,2011,26(1):68-75.

[5] Nurmohamed SA, Jallah BP, Vervloet MG, et al. Continuous venovenous haemofiltration with citrate-buffered replacement solution is safe and efficacious in patients with a bleeding tendency: a prospective observational study[J]. BMC Nephrol, 2013, 14(1): 89.

[6] Oudemans-van Straaten HM, Ostermann M. Bench-to-bedside review: Citrate for continuous renal replacement therapy, from science to practice[J]. Crit Care, 2012,16:249.

[7] Tolwani A, Wille KM. Advances in continuous renal replacement therapy: citrate anticoagulation update[J].Blood Purif, 2012,34:88-93.

[8] 乐伟波,龚德华.枸橼酸的代谢动力学及其在连续血液净化中的应用[J]．肾脏病与透析肾移植杂志，2009,18(4)：363-366．

[9] 龚德华，季大玺．枸橼酸三钠抗凝在血液净化中的应用[J].肾脏病与透析移植杂志，2003,12(3)：286-289．

[10] Hofmann RM，Maloney C，Ward DM，et al．A novel method for regional citrate antieoagulation in continuous venovenous hemofiltration(CVVHF)[J].Ren Fail，2002,24(3)：325-335．

[11] Palsson R，Niles JL．Regional citrate anticoagulation in continuous venovellous hemofiltration in critically ill patients with a high risk of bleeding [J]．Kidney Int，1999，55(5)：199l-1997．

[12] Thijssen S，Kruse A，Laimann J，et al．A mathematical model of regional citrate anticoagulation in hemodialysia[J] Blood Purif．2010，29(2)：197-203．

[13] Szamosfalvi B，Frinak S，Yee J．Automated regional citrate anticoagulation technological barriers and possible solutions [J] .Blood Purif，2010，29(2)：204-209．

[14] Joannidis M, Oudemans-van Straaten HM. Clinical review:Patency of the circuit in continuous renal replacement therapy[J]. Crit Care, 2007,11:218.

[15] Baldwin I. Factors affecting circuit patency and filter life[J].Contrib Nephrol, 2007,156:178-184.

[16] Zhang Z, Hongying N. Efficacy and safety of regional citrate anticoagulation in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy[J]. Intensive Care Med, 2012,38:20-28.

[17] Wu MY, Hsu YH, Bai CH, et al. Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Am J Kidney Dis, 2012,59:810-818.

[18] Liao YJ, Zhang L, Zeng XX, et al. Citrate versus unfractionated heparin for anticoagulation in continuous renal replacement therapy[J]. Chin Med J (Engl),2013,126:1344-1349.

[19] Brochard L, Abroug F, Brenner M, et al. An Official ATS/ERS/ESICM/SCCM/SRLF Statement: Prevention and Management of Acute Renal Failure in the ICU Patient: an international consensus conference in intensive care medicine[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181(10): 1128-1155.

[20] Stevens PE, Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline[J]. Ann Intern Med, 2013, 158(11):825-830.

[21] Hetzel GR, Schmitz M, Wissing H, et al. Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration: a prospective randomized multicentre trial[J]. Nephrol Dial Transplant, 2011,26:232-239.

[22] Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Koopmans M,et al. Citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration[J].Crit Care Med, 2009,37:545-552.

[23] Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al. Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continuous hemodiafiltration-a comparison between 2 citrate modalities and unfractionated heparin[J]. J Crit Care,2013,28:87-95.

国家自然科学基金资助项目(81572329)。

佟贵锋，男，硕士研究生，主治医师，主要从事神经危重症工作。

R

A

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.11.047

2016-06-10)