米卡芬净临床不良反应及合理用药

王　芳,李　莎,于玉楼

解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京



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米卡芬净临床不良反应及合理用药

王芳,李莎,于玉楼

解放军总医院第一附属医院药剂药理科,北京

[摘要]目的分析并探讨米卡芬净不良反应(ADR)发生的类型及特点,为临床安全、合理用药提供参考。方法检索国内外有关米卡芬净不良反应的病例报道,对其不良反应发生类型及特点进行分析和总结。结果米卡芬净的不良反应以皮疹、胃肠道反应及肝损害最为多见,另外可见心血管疾病、溶血及过敏反应等。结论鉴于米卡芬净可造成患者多个器官和系统的不良反应,医药人员在临床治疗过程中应加强不良反应的监测,减少和防止ADR的发生率,以确保患者的用药安全。

[关键词]米卡芬净；不良反应；合理用药

0引言

近年来,随着各种侵入性操作、器官移植和其他介入性治疗的普遍开展,临床上侵袭性真菌感染的发病率逐年增加,其感染的主要致病菌为假死酵母菌属和曲霉菌属,是医院感染中发病率和病死率增加的重要原因之一。从20世纪末棘白菌素类抗真菌药物的研发成功开始,治疗侵袭性真菌感染的药物有了较多的选择[1]。

米卡芬净(Micafungin,商品名：Mycamine)于2005年通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审批,是近年来应用于临床的一种新型抗真菌药。该类化合物作用于真菌细胞壁的环脂肽,抑制β-(1,3)-D-葡聚糖的合成,因人类及哺乳动物细胞无细胞壁,故这类药物对宿主机体的不良反应明显降低[2]。临床研究表明,米卡芬净对由念珠菌属和曲霉菌属引起的侵袭性真菌感染(IFI)具有广谱抗菌作用,目前用于治疗顽固性或不能耐受其他药物治疗的IFI,但对其不良反应的报道较少。本文收集国内外有关米卡芬净不良反应的文献报道进行综述,以期为临床合理用药提供参考。

1胃肠道反应

邓玉果等[3]在棘白菌素类抗真菌药物的研究开发与应用的报道中,分别对比分析了米卡芬净、卡泊芬净和阿尼芬净的疗效与安全性,并提到胃肠道反应为该类药物常见不良反应之一,表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、软便及便秘等症状。金丽娜[4]等在米卡芬净和伊曲康唑的对比研究中,伊曲康唑组20例患者,给予伊曲康唑250 mg/d,首次剂量加倍,米卡芬净组20例患者,给予米卡芬净100 mg/d,疗程为2周。研究结果显示,米卡芬净组的患者胃肠道不良反应发生率为11.76%。另一项对米卡芬净的疗效分析中,将12例血液病合并真菌感染患者静脉滴注米卡芬净,100 mg/d,16.67%患者出现胃肠道反应[5]。章德峰[6]研究米卡芬净治疗儿童恶性血液病并侵袭性肺部真菌感染的疗效时,将患者随机分成2组,分别为伏立康唑组27例,米卡芬净组24例。米卡芬净组给予米卡芬净4 mg/(kg·d)静脉滴注治疗；伏立康唑组给予伏立康唑静脉滴注,首剂每次6 mg/kg,每12 h 1次,24 h后开始每次4 mg/kg,每12 h 1次维持,平均疗程2~4周。安全性评价结果显示,米卡芬净组有4例出现不良反应,发生率为16.67%(4/24),其中2例轻度胃肠道反应(恶心),对症治疗后均消失。胡建敏等[7]在米卡芬净和两性霉素B脂质体的临床对照研究中,24例患者给予米卡芬净钠100 mg/d,静脉滴注,重症患者用量为150 mg/d。19例患者给予两性霉素B脂质体静脉滴注(滴速<30滴/min),给药剂量为第l天0.1 mg/kg,如无不良反应,剂量逐日递增至维持量1～3 mg/kg,两组治疗时间均持续至体温正常后5 d或者疗程>10 d。结果显示,米卡芬净组有2例(8.33%)患者出现胃肠道反应。相关文献[8-12]报道了有关米卡芬净的疗效研究,结果均证实胃肠道反应为米卡芬净常见不良反应之一,患者易出现腹泻、恶心呕吐等症状。大多数患者对胃肠道反应可以耐受,若情况严重,应立即停药,对症治疗并密切观察。

2过敏反应

Patel等[13]报道了1例67岁白人女性患者,诊断为淋巴瘤,因进行非血缘异基因造血干细胞移植(HSCT)而住院30 d,移植期间先给予伏立康唑,后用米卡芬净150 mg静脉滴注至少1 h进行治疗。首次给予米卡芬净时，出现低血压、背部疼痛、潮红、寒战、呼吸急促及皮炎症状,停止用药并以哌替啶和氢化可的松治疗,症状很快消失。因有米卡芬净严重过敏史,患者改用卡泊芬净时进行了过敏试验:0.1 mL(0.05 mg)卡泊芬净于前臂皮内注射,并在对侧前臂用生理盐水0.1 mL作阴性对照,10 min后观察结果显示,在注射部位可见1个约1.0 cm硬结以及直径4.5 cm的红斑(当红斑区域>5~10 mm时认为反应为阳性),而对侧对照处理为阴性。案例表明,米卡芬净和卡泊芬净之间存在交叉过敏反应。有报道,直接交叉过敏反应的发生可能是由于棘白菌素类药物间相似的构效关系。棘白菌素类药物由一六肽环组成,其N-末端有一脂质侧链,米卡芬净为复杂的芳香族侧链,卡泊芬净为脂肪酸侧链,该侧链插入到磷脂双分子层中发挥抗菌效力。其共有的六肽环结构为IgE识别部位,从而引起IgE介导的交叉过敏反应。此外,相关文献[12-15]中也提及过敏反应。建议有过敏史的患者避免使用同一类棘白菌素类药物,当有严重棘白菌素类药物过敏史患者应用第二种同类药物时,医生需加强警惕。

3心血管疾病

米卡芬净常见的心血管类不良反应为心脏毒性、高血压、静脉炎/血栓性静脉炎和心悸等。肖桂荣等[16]报道了1例肺部感染患者,先后给予美罗培南、左氧氟沙星、去甲万古霉素、氟康唑抗菌治疗,病情无明显缓解,故将氟康唑替换为米卡芬净抗真菌治疗,给药7.5 h 即出现急性心力衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭,停用米卡芬净,改用伏立康唑并对症处理后症状好转。急性心力衰竭、Ⅱ型呼吸衰竭的出现、消失与米卡芬净的使用具有明显的时间关系,可排除由并发症、合并用药及原发病进展等因素引起,考虑这一心脏毒性为米卡芬净所致。闻艳伟等[17]对5例恶性血液病合并侵袭性曲霉菌病患者给予米卡芬净治疗,首日给予200 mg/次静脉滴注,之后调整剂量为100 mg/d静脉滴注,疗程为7~14 d,总剂量不超过6 mg/(kg·d)。结果显示,有2例出现心脏毒性及高血压,其收缩压增高30 mmHg以上,心率>100次/min,经减慢输液速度1 h后，血压、心率逐渐恢复正常。此外,米卡芬净钠因对血管刺激性较大,小静脉输注容易诱发静脉炎。本组5例患者有2例在用药4~5 d时发生静脉炎。因此,在输入过程中应做好心电监护,调整输液速度,避免滴注过快,以免诱发心律失常及血管损伤。在一个开放性、多中心临床试验中,参与研究的60例血液系统恶性疾病合并侵袭性真菌感染患者均接受米卡芬净治疗,剂量为150 mg/d,静脉滴注,对于体重<50 kg的患者,剂量不应低于6 mg/(kg·d)[18]。结果显示,研究中共出现13例(27.7%)药物相关的不良事件,其中2例(3.3%)患者出现高血压症状。此外,邓玉果等[3,11-12,14-15]研究均显示米卡芬净可能导致静脉炎、高血压不良反应的发生。

4溶血

王志清等[19]报道了2例米卡芬净致溶血案例。1例40岁男性急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者,在住院期间因曲霉菌感染给予米卡芬净进行治疗；另一例60岁女性白血病患者,治疗期间因颅内真菌感染而使用米卡芬净单药经验性抗真菌治疗。两例患者用药后均出现外周网织红细胞(Ret)进行性升高、血红蛋白(HGB)水平进行性下降,证实为溶血性贫血,均停用米卡芬净并予以地塞米松治疗后，溶血逐步得到控制。此外,Yoshizawa等[20]报道了1例MDS患者,在间断使用米卡芬净后发生严重血管内溶血及多脏器功能衰竭,其Ret上升至19.4%,HGB水平急剧下降,间接胆红素升至62.2 μmol/L,证实为血管内溶血。Nanri等[21]报道了2例恶性血液病患者，因间断输注米卡芬净后发生急性免疫性溶血,并伴有显著的血红蛋白尿、间接胆红素>60 μmol/L、乳酸脱氢酶>1 000 U/L以及急性肾衰竭。李艳等[22]报道1例71岁男性胃窦溃疡病及幽门梗阻患者,在行胃次全切除术后，出现肠瘘和腹腔真菌感染,使用米卡芬净50 mg/d,静脉滴注,输注20 min(约65 mL)时,患者突发全身发绀、呼吸困难,随即发现肝下及膈下引流管有酱油色液体引出,尿液呈棕红色。立即停用米卡芬净,静脉注射地塞米松及5%碳酸氢钠等治疗。次日尿隐血200 cell/μL,红细胞满视野,随后出现无尿、血钾升高,临床诊断为急性溶血合并肾衰竭,患者经血液透析病情逐渐好转。米卡芬净引起溶血反应后果严重且易导致肾衰竭,因此在临床应用中须引起重视。

5实验室检查异常

米卡芬净常见的实验室检查异常包括丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、嗜酸性粒细胞、血小板升高,胆红素血症、黄疸等,其中肝损伤为米卡芬净的主要不良反应之一。Izumikawa等[23]在日本进行了一项随机、多中心、双盲对照试验,对米卡芬净的有效性及安全性进行了研究。将120例患者按1∶1随机分为米卡芬净组(60例)和卡泊芬净组(60例),再将两组按感染类型分别给药:米卡芬净组给予米卡芬净150 mg/d,静脉滴注1 h以上；卡泊芬净组按食道念珠菌病50 mg,侵袭性念珠菌、曲霉菌病50 mg,首剂量70 mg/d给药,两组治疗周期均为:食道念珠菌病7~28 d,侵袭性念珠菌病14~56 d,曲霉菌病14~84 d。研究结果显示,米卡芬净组有41.7%出现药物相关不良反应,其中出现实验室检查异常24例(40%)，分别为:ALT升高4例(6.7%),AST升高3例(5.0%),乳酸脱氢酶(LDH)升高2例(3.3%),血钾降低1例(1.7%),血钾升高3例(5%),血压升高2例(3.3%),嗜酸性粒细胞升高4例(6.7%),γ-谷氨酰转肽酶升高2例(3.3%),白细胞升高2例(3.3%),白细胞降低2例(3.3%),血小板升高2例(3.3%),血碱性磷酸酶升高2例(3.3%)。吴玉玲等[24]对56例恶性血液病合并侵袭性真菌感染患者给予米卡芬净200 mg/d治疗,有7例患者出现ALT轻度升高,但未达3倍以上,经保肝治疗后症状消失。另外，在日本进行的一项关于米卡芬净安全性分析的临床研究中,67例患者中11例发生21例次实验室检查异常,主要为碱性磷酸酶升高、血尿素氮升高、ALT升高、肌酸升高[25]。张大林[26]在对比不同药物治疗恶性血液病并侵袭性真菌感染的疗效及安全性研究中,将180例患者分为伏立康唑组、两性霉素B脂质体组及米卡芬净组。其中米卡芬净组给予米卡芬净100 mg/d,疗程5～30 d。结果显示,米卡芬净组不良反应发生率为23.08%(12/57),12例患者均出现胆红素升高。此外,周冰新等[5]将12例IFI患者给予米卡芬净钠100 mg/d静脉滴注,疗程为10~14 d。结果显示,5例出现高胆红素血症,2例为隐性黄疸(血清总胆红素≤34.2 μmol/L),3例为显性黄疸(血清总胆红素>34.2 μmol/L),血清总胆红素分别为64.7、49.7和46.7 μmol/L。

6组胺介导症状

米卡芬净常见组胺介导症状有皮疹、皮肤瘙痒、荨麻疹、血管舒张、面部肿胀等[21-22]。马军等[2]在米卡芬净治疗急性白血病合并IFI的疗效及安全性研究中,对133例患者给予米卡芬净150 mg/d,静脉滴注>1 h,连续治疗14 d。结果显示,有3例患者出现皮疹,1例因皮疹严重而退出治疗。此外,苏庸春等[27]对75例儿童肺侵袭性真菌感染患者给予米卡芬净2.5～5 mg/(kg·d),静脉滴注>1 h,14 d为1个疗程。结果显示,有1例(2.9%)患者出现皮疹。

7其他

米卡芬净其他不良反应表现为头痛,听、视觉障碍[23],发热、畏寒，肾脏损伤[17]。

8结语

米卡芬净作为近年来使用量逐年增长的棘白菌素类抗真菌药物,在发挥疗效的同时,亦可对多个器官系统造成不良影响。因此,在临床用药过程中，医药人员应加强重视,严格掌握输液速度,严格执行无菌操作制度,严密观察生命体征,并定期检查血、尿常规,心、肝、肾等重要脏器的功能,熟悉药物的作用,避免不良反应的发生,以发挥其最佳疗效。

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Clinical adverse drug reactions and rational use of micafunjinWANG Fang,LI Sha,YU Yu-lou (Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA Hospital,Beijing 100048,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate and analyze the types and clinical features of adverse drug reactions of micafungin,in order to provide useful references for safe and rational drug use in the clinic.MethodsThe types and clinical features of adverse drug reactions were summarized and analyzed by retrieving the domestic and foreign reported cases of adverse drug reactions of micafungin.ResultsSkin rash,gastrointestinal disorders and liver damages took up the biggest proportion in all ADR cases. Besides,the adverse drug reactions included angiocardiopathy,hematolysis,anaphylactic and so on.ConclusionBecause micafungin can cause multiple organ and systems adverse drug reactions,the clinical medical personnel should strengthen the monitoring of adverse drug reactions,reduce and prevent the ADR,in order to ensure the safety of drug use.

Key words：Micafungin;Adverse drug reactions;Rational drug use

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601023

收稿日期：2015-05-25