可溶性CD40配体与心脑血管疾病关系的研究进展

邹美娜，毕国荣

·前沿进展·

可溶性CD40配体与心脑血管疾病关系的研究进展

邹美娜，毕国荣

110004辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院第四神经内科

【摘要】可溶性CD40配体(sCD40L)是一种跨膜糖蛋白，属肿瘤坏死因子家族，其是由mCD40L在蛋白水解酶的作用下裂解而成，并以三聚体的形式存在。有研究发现，sCD40L可增加动脉粥样硬化发生风险，且与心脑血管疾病的发生发展密切相关。本文综述了sCD40L与动脉粥样硬化、心血管疾病及脑血管疾病关系的研究进展，旨在为心脑血管疾病的防治提供新的思路。

【关键词】可溶性CD40配体；动脉粥样硬化；心血管疾病；脑血管障碍

邹美娜，毕国荣.可溶性CD40配体与心脑血管疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(4)：5-8.[www.syxnf.net]

Zou MN，Bi GR.Progress on relationship between sCD40L and cardiac-cerebral vascular disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(4)：5-8.

心脑血管疾病是威胁人类健康的主要疾病之一，其主要病理学改变是动脉粥样硬化。临床研究表明，高血压、糖尿病、高脂血症是动脉粥样硬化的常见危险因素；除此之外，有研究发现可溶性CD40配体(sCD40L)可增加动脉粥样硬化发生风险，且与心脑血管疾病的发生发展密切相关。本文通过检索、阅读相关文献，主要综述了sCD40L与动脉粥样硬化、心血管疾病及脑血管疾病关系的研究进展。

1CD40、CD40配体(CD40L)及sCD40L的简介

CD40是肿瘤坏死因子家族中的一员，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，亦属于与T淋巴细胞和B淋巴细胞功能相关的一种表面抗原[1]，其基因位于20号染色体(q12-q13.2)[2]，且以三聚体复合物形式存在于细胞表面[3]。CD40主要表达于B细胞，在免疫细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血管壁细胞(如内皮细胞和平滑肌细胞)也有表达，此外其还存在于血小板[4]。

CD40L基因位于X染色体(q26.3-q27.1)[5]，其可表达于各种类型的细胞，包括免疫细胞(如淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)和非免疫细胞(如上皮细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞)[6]。有研究显示，血小板受广泛血小板激活因子刺激后可表达CD40L，如凝血酶、凝血酶受体激动剂等[7]；亦有研究显示，CD40L在血小板表面的表达取决于细胞内Ca2+浓度及蛋白激酶活化[7]。Schafer等[8]进行的临床研究和动物实验结果显示，一氧化氮合酶抑制剂可以促使血小板血管扩张并刺激磷蛋白的磷酸化减少，从而导致血小板活化和CD40的过度表达。André等[9]研究显示，CD40L包含的KGD序列与αⅡbβ3结合称为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)，通过这种结合CD40L即成为一种可以影响动脉血栓稳定性的血小板激动剂。

CD40L通常以膜结合型CD40配体(mCD40L)和sCD40L两种形式存在。sCD40L具有与CD40结合的生物活性[10]，且其是由mCD40L在蛋白水解酶作用下裂解而成，均以三聚体形式存在。sCD40L可通过与血管细胞(如内皮细胞)表面的CD40结合而导致黏附分子的表达及炎性细胞因子、促血栓递质/组织因子的释放，如白介素6(IL-6)[11]。临床研究显示，与血小板相关的CD40L储存于未受刺激的血小板α颗粒中，只有当血小板被激活后其才会转移到细胞表面，之后sCD40L从活化的血小板中释放入血液[12]。

2sCD40L与动脉粥样硬化的关系

近年来有研究表明，循环血液中sCD40L水平是评估动脉粥样硬化的重要指标[13-14]。1998年初，有研究发现抗CD40L抗体能有效改善患者动脉粥样硬化程度、降低脂质含量[15]。之后有研究表明，敲除载脂蛋白E(ApoE)基因小鼠的动脉粥样硬化斑块中CD40L水平明显下降[16]。CD40L可以刺激血管内皮细胞表达黏附分子，促进巨噬细胞与内皮细胞黏附，进而引发炎症和动脉粥样硬化[17-19]；此外，CD40L可以诱导金属蛋白酶的表达，造成动脉粥样硬化斑块破裂[20]。

动脉粥样硬化是一个复杂的炎性反应，其病理特征是脂质在动脉沉积[21]；其发展过程中的初始事件是单核细胞/巨噬细胞迁移到内膜并吞噬掉已被修饰的低密度脂蛋白(LDL)，如氧化低密度脂蛋白或乙酰化低密度脂蛋白，之后形成泡沫细胞[22-24]；其主要标志是积累过量脂质的巨噬泡沫细胞沉积于动脉管壁，且该过程对动脉粥样硬化斑块的发展具有重要的影响[25]。有研究发现，动脉粥样硬化病变血管中含有大量的CD40和CD40L，而sCD40L可以刺激泡沫细胞的形成[26-28]，进而参与动脉粥样硬化的形成。

3sCD40L与心血管疾病的关系

3.1sCD40L与冠心病的关系稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛[29]、急性心肌梗死[30]及经冠状动脉造影证实为冠心病的患者[31]sCD40L水平明显升高，且sCD40L水平升高是健康女性发生心血管事件的危险因素[32]。Heeschen等[30]通过检测胸痛患者sCD40L水平进一步证实，sCD40L对冠心病具有一定的预测价值；Varo等[33]研究显示，最终发生终点事件(死亡/急性心肌梗死/充血性心力衰竭)的急性冠脉综合征患者sCD40L水平明显高于未发生终点事件的急性冠脉综合征患者，且调整肌钙蛋白I和C反应蛋白(CRP)对结果的影响后发现sCD40L是预测急性冠脉综合征患者10个月后发生心肌梗死或死亡的独立预测指标。Cipollone等[34]的研究及后续研究均发现，术前sCD40L水平对经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)后炎性反应强度及再狭窄的发生具有预测价值[35]。CD40L可通过增加活性氧含量而抑制内皮细胞的迁移，sCD40L可通过促进血栓形成而引发术后血管再狭窄[36]。

3.2sCD40L与高血压的关系sCD40L可参与血管损伤，是一个与炎性反应、血栓形成和血管生成相关的分子。最近有研究表明，在人类血管细胞中，CD40/CD40L系统通过诱导血管活性肽及血管紧张素Ⅱ的生成而促进炎症的激活[37]，因此高血压患者sCD40L水平明显升高[38-39]。此外，高血压患者血管易损伤的原因也与sCD40L释放增多有关[40-42]。

3.3sCD40L与心力衰竭的关系Stumpf等[43]研究发现，CD40L在慢性心力衰竭患者血小板表面的表达增加。Ueland等[44]研究结果显示，急性心力衰竭患者sCD40L水平升高，尤其是严重心力衰竭患者，对患者进行跟踪随访发现，采用卡托普利或缬沙坦治疗无效的患者sCD40L水平持续升高，采用华法林治疗的患者sCD40L水平未见明显升高，且慢性心力衰竭患者sCD40L水平升高与病情严重程度、神经内分泌失调及左心室功能障碍有关。sCD40L与左心室功能障碍的相关性研究表明，心力衰竭患者sCD40L水平升高可能不仅反映了血小板活化，同时也反映了心力衰竭的其他致病机制，如基质金属蛋白酶活化、炎性因子及趋化因子的激活等，但无论什么机制，心肌细胞表达的CD40可直接与CD40L相互作用，在T细胞和血小板表面以sCD40L形式存在或表达，进而导致组织持续发生炎性反应及心肌重塑。

4sCD40L与脑血管疾病的关系

4.1sCD40L与阿尔茨海默病(AD)的关系流行病学资料显示，大多数痴呆属于AD，其神经病理学特征为老年斑的逐渐沉积及神经原纤维缠结[45]。越来越多的研究证实，炎症在AD的发病机制中具有重要作用[46]。AD患者尸检结果显示，CD40在血管壁的表达上调[47]，此外CD40、CD40L在老年斑中的表达也上调[47-48]，提示CD40在AD的发病机制中具有重要作用。体内和体外研究均表明，β-淀粉样蛋白(Aβ)42诱导的小胶质细胞活化和Tau蛋白磷酸化均是由CD40/CD40L相互作用所介导的[49]。在AD的转基因动物模型中，抑制CD40L表达可减少淀粉样蛋白的产生和小胶质细胞的活化[50]。

临床研究已证实，AD患者sCD40和sCD40L水平均升高[51-52]，且sCD40水平在AD患者发病早期即已升高，此外sCD40与sAPPα和sAPPβ有关[53]，提示CD40与APPα裂解及APPβ分泌酶有关，但尚未发现其与β分泌酶1(BACE1)活性的相关性。Buchhave等[53]研究结果亦支持先前的研究，即CD40/CD40L在小胶质细胞中的相互作用可以使假定的分泌酶活性上调(ADAM10和TACE)，而不会使BACE1上调[54]。Desideri等[51]学者发现，AD患者sCD40L水平明显升高，且其水平在AD早期升高不明显，而在疾病进展过程中升高明显，提示sCD40L水平明显升高发生在AD进展过程中。但目前需要对AD早期患者进行进一步研究，并区分痴呆的不同阶段，从而明确CD40/CD40L的作用及其与Aβ代谢的相关性。

4.2sCD40L与缺血性脑卒中的关系Blake等[55]通过高分辨率MRI检查发现，有动脉粥样硬化斑块脂质沉积的患者sCD40L水平升高。Lutgens等[56]研究显示，CD40的配体和受体在动脉粥样硬化斑块中均过度表达，尤其是在趋于破裂及已破裂的斑块中。CD40L水平升高可能预示动脉粥样硬化斑块从稳定型向不稳定型或趋于破裂型转变[57]，最终导致急性脑缺血或脑缺血复发，但抑制CD40/CD40L能否使其类型向反方向转变仍有待进一步研究证实。Cha等[58]研究显示，缺血性卒中患者血小板表面CD40L水平高于无症状颈动脉狭窄患者及健康人群；Garlichs等[59]研究发现，CD40/CD40L在急性脑缺血患者中的表达上调，且急性脑缺血患者血小板和T细胞中CD40L水平及单核细胞中CD40水平明显高于对照组；此外，从首次发病起CD40L水平升高持续3个月。一项关于CD40/CD40L对局灶性缺血再灌注后小鼠脑微循环影响的研究发现，缺乏CD40及CD40L的小鼠血细胞通透性增加受阻，且缺乏CD40L的小鼠梗死面积小于野生小鼠[60]。有研究发现，sCD40L是缺血性卒中的独立预测指标，但由于该研究样本量小、事件发生例数有限，因此仍需大样本量研究进一步证实。

CHANCE试验的一项附属研究结果表明，sCD40L可以预测卒中的复发，提示sCD40L可能会代替传统的危险因素而形成一种对卒中复发风险进行分层的新方法；此外，该研究还发现，即使一些患者坚持标准化的二级预防治疗，但仍有缺血性事件的发生，因此提示临床医生还应该采取其他的治疗措施。

5展望

CD40/CD40L具有广泛的生物学效应，其在动脉粥样硬化、炎症和免疫排斥反应中具有重要作用，因此针对CD40/CD40L的药物可能会成为治疗心脑血管疾病的重要方法，而sCD40L可能成为一个重要靶点。目前已有大量体内、体外试验对他汀类药物、抗血小板药物、抗肿瘤药物及免疫抑制剂的临床疗效进行研究，结果发现以上药物均与CD40/CD40L有关；此外，最新研制的CD40/CD40L靶向治疗药物(如抗CD40单克隆抗体和抗CD40L单克隆抗体)已在临床中使用并获益。sCD40L具有不同的生理学作用，其应用在临床进行靶向治疗时除了预期的治疗效果外，还需要明确药物不良反应，且药物剂量、患者的生理状态和疾病阶段均可能影响sCD40L的治疗效果。目前，仍需大规模临床试验和详细的临床数据证实sCD40L的靶向治疗效果。

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(本文编辑：谢武英)

Progress on Relationship Between sCD40L and Cardiac-cerebral Vascular Disease

ZOUMei-na，BIGuo-rong.

TheFourthDepartmentofNeurology，ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】sCD40L is one kind of transmembrane glycoproteins，belongs to tumor necrosis factor family，comes from proteolytic enzyme-induced cracking of mCD40L，mainly performs as tripolymer.Recent research found that，sCD40L can increase the risk of atherosclerosis，is closely correlated with cardiac-cerebral vascular disease.This paper reviewed the correlations of sCD40L with atherosclerosis，cardiovascular disease and cerebrovascular disease，in order to provide new clew for the prevention and treatment of cardiac-cerebral vascular disease.

【Key words】Soluble CD40 ligand；Atherosclerosis；Cardiovascular disease；Cerebrovascular disorders

通信作者：毕国荣，110004辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院第四神经内科；E-mail：bigr@sj-hospital.org

【中图分类号】R 54 R 743

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.04.002

(收稿日期：2016-01-24；修回日期：2016-04-14)