卡维地洛对肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治作用研究进展

张冬琴，吴吉圆综述，龚作炯审校

卡维地洛对肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治作用研究进展

张冬琴，吴吉圆综述，龚作炯审校

门静脉高压是食管胃静脉曲张出血的主要原因，有效降低门静脉压力梯度是预防食管胃静脉曲张出血的关键。卡维地洛是一类具有潜在的非心脏选择性的β受体和α受体阻滞剂，可通过降低门静脉压力进而减少食管胃静脉曲张的出血风险。本文就卡维地洛相比于传统的β受体阻滞剂如普萘洛尔或奈比洛尔、内镜下套扎、β受体阻滞剂联合硝酸酯类等治疗方案对食管胃静脉曲张出血的防治作用和不良反应进行分析，以期更好的指导临床治疗。

肝硬化；门脉高压症；食管胃静脉曲张；非选择性β-受体阻滞剂；卡维地洛

门静脉高压症（portal hypertension，PH）是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其主要临床表现为腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张出血等，最常见的病因为各种原因所致的肝硬化。食管胃静脉曲张出血一旦发生，病情凶险，病死率高。据统计约20%食管胃静脉曲张出血患者在6周内死亡；未经治疗的患者，再出血的发生率高达60%，多在首次出血后1~2年内发生［1］。因此食管胃静脉曲张出血的预防及治疗是临床研究的重点。目前，食管胃静脉曲张的防治手段主要有药物防治、内镜防治、介入诊疗及外科手术等。

大量研究表明非选择性β受体阻滞剂（non-selective 13-blockers，NSBBs）如普萘洛尔等能够有效降低门脉压力［2~4］。NSBBs通过阻滞β肾上腺素受体而减少心搏出量，使内脏血管反射性收缩，从而降低门静脉压力。有研究表明，β受体阻滞剂可使肝硬化门静脉高压首次出血的危险降低约40%，使再出血危险降低约30%，长期使用β受体阻滞剂可明显降低门脉高压症出血患者的死亡率，提高其生活质量［5］。普萘洛尔既往是降低门静脉压力的首选药物，但其治疗效果并不理想。研究表明仅有30%～40%长期应用普萘洛尔的患者肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）能降低20%以上或降到12 mmHg以下，且临床上约15% ～20%的患者因头晕、乏力等禁忌证不能使用［6］。新型非选择性β受体阻滞剂-卡维地洛具有β受体阻滞剂和α受体阻滞剂的双重作用，且有抗炎、抗氧化、心脏和神经元保护作用。Hemstreet［7］报道卡维地洛有明显降低门静脉高压作用，且降低血压、心率作用较为缓和、安全，短期应用卡维地洛降低肝硬化患者HVPG的效果优于普萘洛尔，Rerberger研究［8］表明卡维地洛能够显著降低对普萘洛尔无应答的肝硬化患者食管胃静脉曲张的出血率。本文就卡维地洛在肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张患者中的防治作用研究进展综述如下。

1　卡维地洛的药理学及其降低门静脉压力的作用机制

卡维地洛是第三代非选择性的β受体阻滞剂，同时具有较弱的α受体和钙通道阻滞作用。有动物研究表明卡维地洛还具有抗氧化和修复线粒体功能的作用［9，10］。卡维地洛脂溶性好，口服后很快被吸收，大约1小时可达到最大血药浓度，其消除半衰期约6-10小时，消除主要通过胆道，由粪便排出，少部分以代谢产物形式经粪便排出。由于大部分的代谢物经过胆汁排泄，若胆汁淤积则会影响卡维地洛的效应［11］。在肝功能损害病人，由于首过效应降低，卡维地洛的生物利用度可提高到80%。另外，卡维地洛还是一种强的抗氧化物和强的反应性的氧自由基清除剂。动物试验及体外多种人体细胞试验证实卡维地洛在人体内的两种羟咔唑代谢物是极强的抗氧化物，比维生素E的抗氧化能力强1000倍，这在肝硬化的治疗上具有重要作用。对于合并肾功能低下的病人，卡维地洛可增加血流量，减少微蛋白尿，保护肾功能［7］。

门脉高压症的药物治疗是通过降低门静脉血流量或肝内、侧枝循环阻力，从而降低门静脉压力、首次出血和再出血的危险性。卡维地洛的β受体阻滞作用是普萘洛尔的2-4倍［8］，目前认为，卡维地洛降低门静脉压力的机制可能为：①阻断心脏β1受体，使心率减慢，心输出量降低，使内脏循环血容量减少，从而降低门脉血流量和门脉压力；②阻断内脏血管β2受体，内脏血管收缩，致使门静脉和肝动脉血流量减少，从而降低门静脉压力；③阻断α1受体，改善肝脏微循环，降低肝脏阻力，减少侧支循环阻力，缓解门脉高压；④卡维地洛同时作用于肝星状细胞，具有一定抗肝纤维化作用［12］；⑤此外，卡维地洛有较强的抗氧化和抗内皮素作用，可减缓门静脉高压性血管病变的发展。

2　卡维地洛和普萘洛尔对肝硬化门静脉高压血流动力学影响的比较

目前已经有多项研究比较了卡维地洛和普萘洛尔对门静脉高压病人血流动力学的影响，研究表明卡维地洛较普萘洛尔更能有效的降低HVPG。Banares et al［13］通过比较口服25mg的卡维地洛和静脉注射普萘洛尔0.15 mg/kg 90分钟后对血流动力学的影响，显示卡维地洛相比于普萘洛尔更能有效的降低HVPG，血流动力学的应答率（HVPG下降＞20%的基线值或是降低到＜12mmHg）分别为（64%vs.14%，P＜0.05）。该实验同时还显示卡维地洛对心输出量和心率的影响较小，但是降低平均动脉压（MAP）的作用却强于普萘洛尔，这也是临床上服用卡维地洛后全身性低血压的发生率较普萘洛尔明显增高的原因。De et al［14］则分别比较了口服25mg的卡维地洛和80mg的普萘洛尔分别在90分钟和一周后后对血流动力学的影响，90分钟血流动力学的应答率分别为［11/18 （61.1%）vs.9/18（50%）］；一周后血流动力学的应答率分别为11/17（64.7%），10/16（62.5%），但是HVPG降低的绝对值却没有统计学意义，分别为27.67+/-31.49 vs.22.98+/-27.40，P=0.6），（28.2+/-29.05 vs.23.25+/-20.15，P=0.6）。在该实验研究中，普萘洛尔组约90%的病人有腹水，若单纯只针对腹水的病人来说，卡维地洛相比于普萘洛尔在降低门静脉压力方面似乎没有优势，但是有学者认为普萘洛尔组门静脉压力的基线值较卡维地洛组更低（16.6 vs.19.0 mmHg）可能也会影响其结果［15］。荟萃分析显示不管是对急性的还是在服用1周~3个月后，卡维地洛较普萘洛尔都更能有效的降低HVPG［16］。但各研究纳入病人肝硬化严重程度的差别以及服用药物剂量及随访时间的不同，可能会影响研究结果，如Banares et al［4］比较了长期（11周）口服卡维地洛（31mg）和普萘洛尔（73 mg）对血流动力学的影响，发现卡维地洛组产生血流动力学应答的病人是普萘洛尔组的三倍，血流动力学应答率分别为（54%vs.23%；P＜.05）；降低HVPG分别为（-19 +/-2%vs.-12+/-2%；P＜.001）；两者之间降低MBP的比率为（-11+/-1%vs.-5+/-3%；P=0.05）。但Hobolth et al［17］却发现两者对HPVG的下降幅度无显著性差异，两者较基线降低HVPG分别为19.3±16.1%（P＜0.01），12.5±16.7%（P＜0.01），该研究还发现Child B/C级患者长期服用卡维地洛后，HVPG降低更显著，但血浆容量和体重却较普萘洛尔明显增加，因此在卡维地洛治疗过程中应密切监测患者体重和水肿情况，及时调整利尿剂剂量，特别对于失代偿期肝硬化或肾功能损害的病人更应谨慎应用。卡维地洛除了更易引起低血压和水肿外，其他副反应如心动过缓、视力模糊、头昏等均与普萘洛尔相似。

3　卡维地洛和奈比洛尔对肝硬化门静脉高压血流动力学影响的比较

奈比洛尔是第三代的心脏选择性的即β1受体阻滞剂，和卡维地洛一样，它能够舒张血管，同时由于刺激内皮一氧化氮的释放还能够舒张动脉血管。目前只有一篇关于卡维地洛和奈比洛尔预防肝硬化食管胃底静脉曲张出血的研究，研究将肝硬化病人分为2组，一组服用25mg的卡维地洛，另一组服用5mg的奈比洛尔，卡维地洛组血流动力学的应答率更高（88%vs.20%，P＜0.05），这项研究显示了卡维地洛较奈比洛尔更能够有效的降低门静脉压力，同时也显示了非选择性β受体阻滞剂的重要性［18］。

4　卡维地洛和内镜下套扎对预防肝硬化食管静脉曲张破裂出血的比较

内镜下实施套扎或注射栓塞是治疗食管胃静脉曲张破裂出血的有效方法。下面就卡维地洛和内镜下套扎（Endoscopic variceal ligation，EVL）对肝硬化食管静脉曲张破裂的首次出血和再出血预防作用作一比较。

4.1卡维地洛和EVL对食管胃静脉曲张首次出血的预防作用食管胃静脉曲张出血的一级预防目的是防治曲张静脉的形成和进展，预防中-重度曲张静脉破裂出血，防止并发症发生，提高生存率。《肝硬化食管胃静脉曲张出血防治共识》认为对于肝硬化食管中重度静脉曲张患者，如果出血风险较大（Child-Pugh B/C或者红色征阳性），推荐使用NSBBs 或EVL治疗。如果出血风险不大（Child—Pugh A或红色征阴性），更倾向于使用NSBBs，但对有β受体阻滞剂禁忌证或不耐受的患者，可以考虑EVL治疗，对于胃静脉曲张患者可使用NSBBs进行预防出血。目前有2项研究比较了卡维地洛和内镜下套扎对肝硬化食管静脉曲张首次出血的预防作用。来自英国的Tfipathi et al［19］将152个肝硬化病人分为卡维地洛组（77人，12.5 mg，每日1次）和EVL组（75人，VBL每2周一次，直到曲张的静脉被消除），该研究证实口服卡维地洛可更有效地降低静脉曲张破裂出血率（两组的出血率分别为10%vs.23%，P=0.04），但在总的死亡率、出血相关死亡率方面无明显差异。在副作用方面，卡维地洛组的病人的肾功能和腹水的发生均没有恶化。虽然该项研究显示卡维地洛较EVL更能够有效的降低静脉曲张首次出血率，但是有学者认为该项研究由于EVL组病人曲张静脉的根除率是较低的，对于那些出血的病人来说，55%的病人的曲张静脉没有根除，且缺乏了对HPVG的监测，加上研究的方法采用了单盲，使得这项研究的结论有待于更进一步的证实［20］。另外一项来自巴基斯坦的研究［21］为了证实这项结论，进行了一项长达24个月的随访，发现卡维地洛和EVL降低食管静脉曲张首次出血率相似（8.5%vs.6.9%，P=0.61），出血相关致死率为（4.6%vs.4.9%），总的死亡率为（12.8%vs.19.5%，P=0.23）。与Tfipathi D等研究所不同的是，该项研究所纳入的病人89.9%为病毒性肝硬化，而前者73%的病人为酒精性肝硬化。在我国肝硬化的主要病因为病毒感染，且病毒性肝硬化病人因抗病毒治疗的复杂性，其预后较酒精性肝硬化更差。该研究认为两项研究结果不同的原因可能在于EVL组所获得的曲张静脉的根除率更高，这导致了在随访过程中所观察到的EVL组的出血率较低。另外，该研究纳入了更多晚期肝硬化和腹水的病人，有一些研究认为［22］，NSBBs对晚期肝硬化和顽固性腹水的病人疗效较差，可能由于门脉高压症晚期，门脉侧枝循环阻力增加，限制了NSBBs的疗效，这可能也是导致两个研究结果不同的原因。在这项研究中卡维地洛组常见副反应为低血压，是导致病人终止治疗最根本的原因，部分病人有恶心和呕吐的症状，但均能耐受或停药后自行缓解。在EVL组，极少数病人因为套扎处溃疡而导致致命性出血，其它常见的可耐受的不良反应为咽下困难和胸痛。缺少侵入性的血流动力学的数据比如说HVPG的测量可能成为本研究的一大限制。但是Hasnain认为在发展中国家的大部分医疗中心不可能采用侵入性的测量门静脉压力的方法。Hasnain还就两种方案的医疗费用做了一个比较，一个病人一年服用卡维地洛的费用是PakRs.3832（US$36.50），但是做2个疗程的EVL手术的费用为Pak Rs.50，000 （approx.US$476），在治疗费用上这是一笔巨大的差异，但是在静脉曲张出血率和总体死亡率方面，两者没有明显差异，从病人的角度来说，服用卡维地洛的便携以及从药物经济学来看，卡维地洛可能会成为最优的选择。但是有专家认为在推荐使用卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症之前，仍需要大样本的临床随机对照试验对比卡维地洛与EVL预防食管胃静脉曲张出血的安全性及疗效［23］。

4.2卡维地洛和EVL对食管胃静脉曲张再出血的预防作用急性静脉曲张出血停止后，再出血率的中位数为60%，病死率为33%。因此，二级预防（预防再出血）至关重要。一般二级预防在首次静脉曲张出血6天后开始进行。目前只有一项前瞻性的随机对照试验比较了卡维地洛和EVL对静脉曲张再出血的预防作用［24］，该研究一共纳入64个病人，卡维地洛组33人，EVL组31人，58个病人（90.6%）是酒精性肝硬化，随访的平均周期为26.3月，两组病人的静脉曲张的再出血率无统计学意义［12（36.4%）vs.11（35.5%），P=0.857］，两组病人的副反应的发生率为（68%vs.65%，P=0.993），在随访的过程中，两组病人的死亡人数分别为［9（27.3%）vs.16（51.6%），P =0.110］。该研究表明在预防再出血率方面，卡维地洛并没有优于EVL。但是这项研究由于样本量小，且在随访的首次时间点比较两者的再出血率很相似，使得这项研究提前被终止。因此尚需要更多大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究比较二者在预防再出血率及死亡率方面的作用。且《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》认为NSBBs联合套扎才是肝硬化患者预防再出血首选方案。

5　卡维地洛与联合治疗在预防肝硬化胃食管静脉曲张破裂出血的比较

由于相当多患者单用NSBBs使HVPG下降程度无法达到目标值，许多学者探讨了联合用药的疗效，研究较多的是NSBBs联合硝酸酯类药物。大多数学者认为，非选择性β受体阻滞剂和硝酸酯类联合用药可能是防止再出血的有效措施［25］。在一项比较25mg的卡维地洛与40mg的普萘洛尔联合20mg的单硝酸异山梨酯治疗病毒性肝硬化病人的研究中［26］，发现两者降低HVPG幅度分别为（-18.6+/-3.6%vs. -10.1+/-3.6%，P＜0.05），但是两组药物在降低门静脉压力的绝对值上却无明显差异.虽然本研究中两者在降低平均动脉压方面无明显差异，但是联合治疗在降低心率和平均动脉压方面更显著，且之前的研究阐述了联合治疗导致门静脉压力的副作用较单独使用普萘洛尔组高出13%～16%。在另一项随访长达30个月的随机对照试验中［27］，Lo比较了卡维地洛与纳多洛尔+单硝酸异山梨酯（N+I组）在肝硬化食管胃底静脉曲张患者中的再出血的预防作用，发现两组食管静脉曲张再出血率无明显差异（43%vs.51%，P=0.46），但是卡维地洛组的严重副作用发生率却明显低于N+I组（1/61 vs.17/60，P＜0.0001）。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》认为联合治疗不能减少单用NSBBs的出血风险，且联合用药不良反应更多，因此不推荐常规使用，但对非选择性β受体阻滞剂效果不佳者可加用硝酸酯类药物。

6　展望

卡维地洛作为新一代的NSBBs药物在预防肝硬化门静脉高压胃食管静脉破裂出血方面有效，但单独用药治疗的效果仍不太理想，临床应用影响因素较多，如何正确的选择用药的人群、剂量和与其它措施联合治疗的方案仍需要更多大样本前瞻性的随机对照研究。

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（收稿：2015-11-16）

（本文编辑：郜玉峰）

Since portal hypertension is the primary cause of gastroesophageal variceal bleeding，an effective reduction in the hepatic venous pressure gradient（HVPG）contributes mainly to the cure of variceal bleeding.As a non-selective β1/β2 and α1 adrenoceptor antagonist，carvedilol decreases the risk of variceal bleeding by the means ofrelieving portal hypertension.In this paper，we review the prevention of carvedilol on gastroesophageal variceal haemorrhage with emphasis on its outstanding features over classical beta-blockers such as propranolol and nebivolol，or other therapies as band ligation，or combination of propranolol and nitrates with the hope ofproviding a better guidance to clinic practice.

Cirrhosis；Portal hypertension；Gastroesophageal variceal bleeding；Non-selective β1/β2 antagonists；Carvedilol

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.036

430060武汉市武汉大学人民医院感染病科

张冬琴，女，27岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的防治研究

龚作炯，E-mail：zjgong@163.com

CarvedilolinthemanagementofpatientswithportalhypertensionZhangDongqin，WuJiyuan，GongZuojiong. Department of Infectious Diseases，People's Hospital，Wuhan University，Wuhan 430060