促纤维化因子在肝纤维化发生中的作用研究进展

施凤　综述，王农荣　审校

促纤维化因子在肝纤维化发生中的作用研究进展

施凤综述，王农荣审校

肝纤维化是多种病因所致的慢性肝损伤的一种创伤愈合反应，持续的炎症与纤维形成最终导致肝硬化。肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的主要生成细胞，肝脏内细胞外基质（ECM）的过度沉积是其主要功能。各种促纤维化因子如血管紧张素-II （AngII）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、瘦素、结缔组织因子等可与HSC表面上相应的受体结合，并激活相应的信号通路，进而导致HSC的激活、增殖，ECM过度沉积，引起肝纤维化形成。因此，了解各种促纤维化因子与肝纤维化的关系，可为抗纤维化的科学研究及临床治疗提供理论依据。

肝纤维化；肝星状细胞；促纤维化因子

肝纤维化是机体对各型肝炎、酒精、血吸虫等多种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应；是慢性肝病的共有病理变化［1，2］。在全球范围内，肝纤维化及肝硬化是慢性病毒性肝炎、脂肪肝发病和死亡的主要原因。肝纤维化因其显著的发病率和死亡率，在全世界仍备受关注；持续的炎症与纤维形成最终导致肝硬化、甚至肝癌［3］。而肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSCs）是肝纤维化的主要细胞，是细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的重要来源，ECM的过度沉积是肝纤维化的主要特征［4］。各种促纤维化因子如血管紧张素-II（AngiotensinII，AngII）、血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子-β（Transforming growth factorβ，TGF-β）、瘦素、结缔组织因子等可与HSC表面上相应的受体特异性结合，并激活磷脂酰肌醇-3-羟基酶/蛋白激酶（Phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、激酶-信号转导子和转录激活子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）等信号通路，进而导致HSC的激活、增殖、存活、收缩、迁移，促进ECM产生和沉积，引起肝纤维化形成［5，6］。本文将对促纤维化因子AngII、PDGF、VEGF、TGF-β、瘦素在肝纤维化中的作用作一综述。

1　AngII

肾素-血管紧张素系统（Renin-angiotensin system，RAS）为人体内重要的体液调节系统，在维持心功能稳态、电解质和体液平衡以及血压的调节均有重要作用。首先血管紧张素原在肾素的作用下水解成血管紧张素I（Angiotensin I，AngI）。无活性的AngI在血管紧张素转换酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下产生有活性的AngII。AngII，作为RAS系统中主要生理活性成分，受2个7次跨膜G蛋白偶联受体调节（AT1和AT2）。激活AT1可刺激血管收缩和细胞增殖，而AT2受体则相反，可介导血管舒张，抑制细胞生长和激活细胞凋亡。其中起作用的是AT1，主要分布于肝、肾、脑、肺、心脏系统，具有广泛的生物学效应。

近年来众多研究证实AngII可诱导肝纤维化发生。Bataller et al［7］首先报道Ang II可诱导HSCs增殖并活化，激活的HSCs可分泌AngII，一方面可激活NAPDH氧化酶产生活性氧，另一方面可使AKT和MAPK磷酸化，促进I型胶原、TGF-β1和其它炎性细胞因子的表达，导致肝纤维化形成。Li et al［8］发现Ang-II和醛固酮诱导转录因子-κB （Transcription factors nuclear factor-κB，NF-κB）及活化蛋白-1（Activating protein-1，AP-1）信号激活，介导肝纤维化形成。于继红等［9］研究显示酒精性肝纤维化时血浆及肝组织内AngII增高，ACE抑制剂Captopril能抑制酒精性肝纤维化形成，可见AngII具有促进酒精性肝纤维化发生的作用。Li et al［10］等发现丹酚酸B可下调活化型HSC的AngII信号，同时减少AT1受体表达和细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化，抑制TGF-β表达，起抗纤维化作用。因此，越来越多的RAS抑制剂如血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor blockers，ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin conversion enzyme inhibitor，ACEI）应用于肝病的治疗。早期Terui et al［11］应用氯沙坦治疗慢性丙肝患者，可降低IV型胶原和TGF-β的表达。另外Corey et al［12］的回顾性研究显示应用ARBs或ACEI治疗合并高血压的慢性丙肝患者比没有接受治疗的患者纤维化程度轻。因此，Ang II对肝纤维化具有重要的调节作用，阻断Ang II或其抑制剂可起有效的抗纤维化作用。

2　PDGF

PDGF是目前已知多肽生长因子中对HSC作用最强的有丝分裂原，由两条高度同源的A链及B链组成，使PDGF具有3种形式的二聚体结构，即PDGF-AA、PDGF-BB及PDGF-AB。其中PDGF-BB是HSC目前发现的最强的激活因子，主要促进纤维母细胞增生、分化及胶原合成，抑制胶原降解，在肝纤维化中起关键作用。PDGF参与纤维增生、血管新生及肿瘤形成［13］。

PDGF表达的增加是HSC激活早期的重要标志［14］，能够通过不同的信号转导通路刺激HSC增殖及迁移。Adachi et al［15］发现PDGF在诱导HSC增殖中起关键作用，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NADPH oxidase，NOX）产生的活性氧（Reactive oxygen apecies，ROS），介导P38MAPK磷酸化，引起肝纤维化。后Si et al［16］研究显示，PDGF-BB通过与HSC表面的相应受体作用，激活MAPK信号通路，刺激HSC的增殖、迁移，并通过抑制胶原酶，减少ECM的降解，促纤维化形成。因此，PDGF可促肝纤维化形成；相反，阻断PDGF可起抗纤维化作用。沈永勤等［17］发现四氯化碳（CCL4）所致肝纤维化大鼠模型血清MMP-2及PDGF-BB含量显著增高，舒肝化纤颗粒能减少其含量，可能与舒肝化纤颗粒减轻大鼠肝纤维化程度有关。Kongoing et al［18］等发现针灸干预能明显下调大鼠肝纤维化中HSC的PDGF、PDGF-β受体及ERK的mRNA及蛋白表达，这提示针灸能通过抑制PDGF信号通路，从而改善肝纤维化。另外Okada et al［19］发现非环式维生素A可通过作用于PDGF信号，明显抑制肝纤维化及肝癌的发生发展。近来有研究发现PDGF-B疫苗明显抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化，可能成为一种有效的、便捷的及安全的治疗肝纤维化的方法［20］。后李骢等［21］发现中药肝复康可能通过介导PI3K/PKB信号并能明显抑制PDGFR-β的表达，这将为肝纤维化的临床治疗提供新的思路。

3　VEGF

血管新生在诸多生理及病理过程中包括纤维化在内起重要作用，而VEGF是目前发现的最强烈的促血管形成的生长因子，在增强血管的渗透性、诱导血管发生和血管生成及内皮细胞生长、促进细胞迁移、抑制细胞凋亡等多方面发挥作用。VEGF诱导的血管形成能促进创伤愈合，包括肝纤维化。目前发现的VEGF受体有5种：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、NP-1和NP-2，而VEGF的生物学作用主要是通过介导两个高亲和力的酪氨酸蛋白激酶（Protein Tyrosine Kinase，PTK）受体（VEGFR-1和VEGFR-2）实现的。VEGF通过与HSC表面的VEGFR结合，诱导HSC激活［22］。

近来研究表明肝损伤后，VEGF信号能促进HSC增殖及I型胶原产生［23］。Kim et al［24］发现在酒精性肝损伤中VEGF mRNA及蛋白表达明显增加，而中草药成分CGX能通过抑制VEGF，从而起抗纤维化作用。因此我们得知，VEGF激活可促进肝纤维化，而阻断VEGF可能减轻甚至逆转肝纤维化。Liu et al［22］研究表明VEGFR络氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK 22258能通过阻断VEGF信号诱导的HSC激活，明确减轻肝纤维化，这为肝纤维化的治疗提供有力的价值。后发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂-拉格唑拉，通过抑制TGF-β及VEGF信号，明显减轻肝纤维化及血管形成，且对正常肝细胞无影响［25］。随后Nakamura et al［26］证实布立尼布，作为VEGFR的选择性抑制剂，能通过抑制VEGF、PDGF信号，在体内能减轻肝纤维化，体外能阻断HSC激活，为肝纤维化的治疗及肝癌的预防提供新型依据。

4　TGF-β

TGF-β是因其能使正常的成纤维细胞的表型发生转换而得名，与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。它是一组调节细胞生长和分化的多功能蛋白质，广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中，可结合到细胞表面的转化生长因子-β受体结合而激活其受体，进而引起细胞发育、生长，分化、细胞凋亡、ECM的沉积、纤维化形成及免疫调节等多种生物学效应。

在肝纤维化过程中，HSC增殖活化是核心环节，而TGF-β是最有效的促进HSC增殖及肝纤维化细胞因子，亦是必需的调节因子，大量研究证实TGF-β是肝脏中最重要的促纤维化细胞因子［2，27，28］，TGF-β至少有5种异构体（TGF-β1-5），其中TGF-β1最为常见，几乎参与了所有的生理及病理过程，并与多种临床疾病有着密切的关系。其促纤维化的作用主要通过TGF-β1/Smad信号转导通路实现的［29］。Proell et al［30］研究表明TGF-β激活HSC转化为肌成纤维细胞（Medial forebrain bundle，MFB）的过程依赖NOX产生ROS的参与。Lee et al［31］发现低氧和高氧均能加速大鼠肝纤维化进展，但处于高氧环境中的大鼠TGF-β明显上调，这提示高氧时TGF-β激活并加重肝纤维化。相反，阻断TGF-β信号能起抗纤维化作用。张宝芳等［32］发现TGF-β1/Smad信号通路在大鼠肝纤维化的发生、发展中起重要作用，而蓝莓可抑制TGF-β1表达，干扰TGF-β1/Smad信号通路，进而抑制HSC，发挥抗纤维化作用。Park et al［33］发现促红细胞生成素能通过抑制TGF-β诱导的HSC激活，明显减轻CCl4诱导的小鼠肝纤维化。后喻勤等［34］研究显示荔枝核总黄酮能通过抑制TGF-β、Smad3 mRNA同时增加Smad7 mRNA表达，进而减轻大鼠肝纤维化。Chen et al［35］证实外源性骨形成蛋白-7（Bone morphogenetic protein-7，BMP-7）可能通过影响TGF-β/Smad信号通路，明显减轻急/慢性血吸虫肝病的肝纤维化程度。随后Ling et al［36］发现TGF-β中和抗体能减轻和可能逆转肝纤维化，同时减少伴随而来的胆管细胞性肝癌的发生。

5　瘦素

瘦素是人类肥胖基因编码的一个由167个氨基酸组成的蛋白质，主要由白色脂肪组织分泌，其他如胎盘、骨骼肌、肝星状细胞亦可分泌［37］。瘦素不但具有内分泌作用，同时具有细胞因子特性［38］。近年来研究发现瘦素与肥胖、氧化应激和脂质代谢异常有关［39］，具有抑制食欲、调节能量代谢、神经内分泌、生长、生殖和免疫反应等多种功能［40］。

后有研究显示瘦素参与肝纤维化的形成，瘦素致纤维化的机制与TGF-β1密切相关［41］。Bertolani et al［42］提示瘦素可上调TGF-β1水平增强肝纤维化的形成。De-Minicis et al［43］研究发现瘦素激活HSC内的JAK1/2-STAT3信号通路的同时，还通过JAK激活NOX产生ROS，活化AKT、ERK1/2等下游信号通路，导致HSC增殖、纤维生成及炎症反应。而Li et al［44］研究表明来氟米特在体外能够抑制HSC的增殖并诱导其凋亡，从而抑制瘦素诱导的基质金属蛋白酶抑制剂-1 （Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的产生。

国内研究证实豹皮樟总黄酮（Total flavonoids of Litsea coreana leve，TFLC）具有良好的抗炎和免疫调节作用，对酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎均具有较好的防治作用［45］，进一步预防肝纤维化形成。中药成分川穹嗪可通过影响HSC中瘦素等细胞因子的分泌和胶原合成而发挥抗纤维化作用［46］。Tang et al［47］发现姜黄素能够通过作用于瘦素而抑制PD GF、VEGF等因子的表达，进而抑制HSC增殖和活化，改善肝纤维化。另Handy et al［48］研究显示脂联素通过促进信号因子抑制剂-3（Cytokine Signaling-3，SOCS-3）和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein Tyrosine Phosphatase-1B，PTP1B）表达，进而抑制瘦素诱导的JAK2-STAT3信号，从而起抗纤维化作用。

由此可见，瘦素可促进肝纤维化形成，而多种药物可通过抑制瘦素及其诱导的相关因子起抗纤维化作用。

6　结论

目前为止，临床上尚无十分有效的抗肝纤维化药物或生物制剂，仅是通过去除病因、抑制炎症和免疫反应、抑制HSC活化、促进HSC降解、减少ECM产生和/或增加ECM降解等方法治疗［49］。众所周知，肝纤维化是一个长期炎症、慢性的多种细胞因子及信号转导通路参与的病理过程。一种细胞因子可以激活多条信号转导途径，一条信号转导通路又可被多种细胞因子激活，不同信号通路之间相互交流、相互促进，构成一个极为复杂的信号网络［50］。只要能阻断一种和/或多种细胞因子和/或信号转导通路，就能减缓或阻止肝纤维化发生发展，就可以减轻或治愈肝脏损伤病理过程。正基于此，各种促纤维化因子如AngII、PDGF、VEGF、TGF-β、瘦素介导的HSC活化、增殖，肝纤维化形成的有关发现，为临床及科研提供有力的理论依据。我们相信随着基础研究的日益发展，各种促纤维化因子引起肝纤维化的具体机制将得到更深入的探讨，为肝纤维化的临床治疗开拓新的途径。

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（收稿：2015-09-24）

（本文编辑：朱传龙）

Liver fibrosis is a wound-healing process in response to chronic liver injury of variety etiologies，which eventually progress to liver cirrhosis during persistent inflammation and fibrogenesis.The hepatic stellate cells（HSC）are the major cell types in the process of liver fibrosis.Excessive production of the extracellular matrix（ECM）is the most special features of fibrosis.A variety of profibrogenic factors such as angiotensin-II（Ang-II），platelet-derived growth factor（PDGF），vascular endothelial growth factor（VEGF），transforming growth factor-β（TGF-β），leptin and connective tissue factor binding to the corresponding receptors on the HSC surface results in activation of the corresponding signaling pathways and the activation and proliferation of HSCs，ECM excessive deposition，and hepatic fibrogenesis.Therefore，understanding the relationship of the various profibrogenic factors and liver fibrosis can provide a theoretical basis for scientific research and clinical anti-fibrotic treatment of liver fibrosis.

Liver fibrosis；Hepatic stellate cells；Profibrogenic factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.035

330002南昌市南昌大学第四附属医院消化内科

施凤，女，27岁，硕士研究生。主要从事肝纤维化的基础与临床研究

王农荣，E-mail：sfywnr@163.com

Roles of profibrogenic factors in liver fibrosisShi Feng，Wang Nongrong.Department of Gastroenterology，Fourth Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330002，Jiangxi Province，China