小分子化合物抗病毒治疗丙型肝炎肝硬化

张霞霞，徐小元

小分子化合物抗病毒治疗丙型肝炎肝硬化

张霞霞，徐小元

肝硬化；丙型肝炎；直接抗病毒药物；临床方案

直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）对丙型肝炎的治疗效果已取得突破性进展，持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）高达90%～95%［1］。目前，DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、核苷类NS5B聚合酶抑制剂、非核苷类NS5B聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂。自小分子化合物应用以来，耐药性的产生已经严重影响丙型肝炎的治愈效果，尤其对于丙型肝炎肝硬化患者来说，这部分患者病情相对严重，治疗效果和耐受性都相对降低［2］，各种指南提出对处于进展期的肝纤维及肝硬化患者应优先考虑抗病毒治疗［3］。本文将具体介绍丙型肝炎肝硬化患者如何规范合理使用小分子化合物，以实现在获得病毒学应答和缓解病情的同时延缓或阻止终末期肝衰竭和肝癌的发生［4］。

1　代偿期丙型肝炎肝硬化初治患者

1.1基因1型推荐三种治疗方案：①复方单片Harvoni（Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）联合利巴韦林，疗程12周。对不能耐受利巴韦林的患者，将疗程延至24周（I类，A级）。该方案于2014 年10月被美国FDA批准用于基因1型患者；②片剂组合ViekiraPak（Paritaprevir150mg/d+Ritonavir 100 mg/d+Ombitavir 25 mg/d+Dasabuvir 500 mg/d，PrOD）联合利巴韦林（1000 mg［＜75 kg］，1200 mg［≥75 kg］）。对基因1a型，疗程延至24周，基因1b型疗程12周（I类，A级）。该合剂于2014 年12月被批准使用；③Sofosbuvir（400 mg/d）联合Simeprevir（150 mg/d），加用或者不加用利巴韦林，疗程24周（IIa类，B级）。最新研究显示联合利巴韦林对SVR无显著影响［5］。

1.2基因2型推荐治疗方案：sofosbuvir（400 mg/ d）加按体质量服用利巴韦林，疗程16周（IIb类，C级）。最新研究显示对于不能耐受利巴韦林的肝硬化患者，建议sofosbuvir联合NS5A抑制剂Daclatasvir，疗程24周［6］。

1.3基因3型推荐治疗方案：sofosbuvir（400 mg/ d）加用利巴韦林，疗程24周（II类，B级）。能耐受干扰素的患者替代治疗方案：sofosbuvir（400 mg/d）联合利巴韦林，同时每周注射聚乙二醇干扰素，疗程12周（IIa类，A级）。最新III期临床研究显示Daclatasvirl联合Sofosbuvir，同时联合利巴韦林，疗程16周，SVR达89%，疗程12周，SVR为83%［7］。复方单片Harvoni在Ⅱ期临床试验中显示较好的临床治疗效果，但需进一步扩大样本量进行验证［8］。

1.4基因4型推荐治疗方案：复方单片Harvoni （Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）联合利巴韦林，疗程12周（I类，B级）。对于不能耐受利巴韦林的初治患者疗程延至24周，小部分人群临床研究结果显示疗程24周SVR12为94%，疗程12周SVR12为78%，进展期肝硬化患者耐受性及疗效相应降低，延长治疗周期可有效提高持续性病毒学应答率［9］。

1.5基因5、6型目前相关临床数据较少，建议Harvoni方案，疗程24周。最新研究显示Daclatasvirl （60 mg）联合Sofosbuvir（400 mg/d），同时联合利巴韦林（600 mg/d），疗程24周可获得较高SVR［10］。鉴于该基因型临床数据较少，还有待于进一步临床研究。

2　失代偿期丙型肝炎肝硬化

失代偿期肝硬化常伴门脉高压、脾肿大、腹水、上消化道出血等症状，肝脏损伤更为严重，相比于未治疗组，使用小分子化合物治疗组可有效清除丙型肝炎病毒，改善肝脏功能，但长期影响还有待于随访观察［11］。

2.1基因1型和4型推荐复方单片Harvoni （Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）联合利巴韦林（初始剂量600 mg，耐受后可增加剂量），疗程12周（IIb类，C级）。研究显示SVR12和SVR24分别为87%和89%，但疗程延至24周时不良事件的发生率是12周的两倍多（34%对15%），失代偿期肝硬化患者尤其注意RBV的使用，因其是广谱长效的抗病毒药物，大剂量长期使用可引起白细胞减少、贫血、转氨酶及胆红素升高等一系列不良表现，所以伴贫血且对利巴韦林不耐受患者疗程延至24周（IIb类，C级）；经sofobuvir治疗失败的患者，也选用复方单片Harvoni联合利巴韦林（初始剂量600 mg，耐受后增加剂量），疗程24周（IIb类，C级），SVR4可达98%［12］；研究显示基因1型失代偿期肝硬化患者服用Sofosbuvir（400 mg/d）联合Simeprevir（150 mg/d），加用或者不加用利巴韦林，疗程12周时SVR为74%，基因1b型SVR为100%［13］，同时基因4型患者也可获得较高的SVR，其中Simeprevir的副作用为高胆红素血症，但是研究显示其为一过性［14］，但该方案临床有效数据相对较少，还有待于进一步探究。

2.2基因2型和3型推荐sofosbuvir（400 mg/d）联合利巴韦林，疗程48周（IIb类，B级），SVR12达到91%［15］。常见副作用有乏力、贫血、头痛，失代偿期肝硬化患者应考虑肌酐清除率和血红蛋白浓度，适当减低利巴韦林剂量，避免治疗中断，影响临床疗效及避免耐药的产生。

3　经PEG-IFN、RBV和HCV蛋白酶抑制剂治疗失败的肝硬化患者

3.1基因1型经PEG-IFN和RBV治疗失败的肝硬化患者推荐四种治疗方案：①复方单片Harvoni，疗程24周（I类，A级）。经HCV蛋白酶抑制剂治疗失败患者也推荐该方案［16］；②片剂组合Viekira Pak联合利巴韦林，基因1a型疗程24周，基因1b型疗程12周（I类，A级）［17］；③Ledipasvir（90 mg/d）+ Sofosbuvir（400 mg/d），疗程24周，同时联合利巴韦林则疗程12周（I类，B级）。法国一项双盲研究显示两者的SVR相似（97%/96%）［3，9］；④Sofosbuvir（400 mg/d）联合Simeprevir（150 mg/d）加用或者不加用利巴韦林，疗程24周（IIa类，B级）。研究显示疗程延长至24周可增加SVR达（96%）［18］。

3.2基因2型推荐sofosbuvir（400 mg/d）联合利巴韦林，疗程16周（IIb类，C级）。同初治丙型肝炎肝硬化患者，最新研究建议sofosbuvir联合Daclatasvir，疗程24周［6］。

3.3基因4型推荐复方单片Harvoni联合利巴韦林，疗程12周（I类，B级）。对于不能耐受利巴韦林的初治患者疗程延至24周。

4　新型复方直接抗病毒药物

目前，新的复方药物（Sofosbuvir+Velpatasvir）已经过四项Ⅲ期临床试验，FDA定于今年6月对该新药做出审批决定，其中Velpatasvir和Ledipasvir同属于NS5A抑制剂，目前研究显示其对HCV基因型具有广谱性，是一种全基因型有效的蛋白酶抑制剂，肝硬化的患者疗程12周治疗SVR可达到80% ～100%［19-21］。文献报道肝硬化失代偿期患者建议Sofosbuvir+Velpatasvir治疗24周，或者联合利巴韦林治疗12周［22］。同时，处于2期临床试验研究中的Sofosbuvir、Velpatasvir与全基因型蛋白酶抑制剂GS组成的三联复方药物显示可以使治疗周期缩短至6周或8周。另一种新的复方药ZEPATIER（Elbasvir 50 mg/d+Grazoprevir 100 mg/d）也正在3期临床试验中，在晚期肾病性基因型1、4型丙型肝炎患者治疗中显示较好的疗效，经小分子化合物治疗失败的患者也疗效显著，治疗12周后SVR可达95%［23，24］。

5　小结

DAAs治疗方案可获得更高的持续病毒学应答，同时缩短治疗时间，新的复方药物不仅具有全基因型抗病毒药物的优势，疗程也将相对缩短。丙型肝炎肝硬化特殊人群肝脏损伤情况严重，患者应优先考虑治疗，可有效缓解病情进展，同时应规范治疗，防止耐药的发生［25，26］。

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（收稿：2016-05-05）

（本文编辑：陈从新）

Xu Xiaoyuan，E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

Liver cirrhosis；Hepatitis C；Direct-acting antiviral agents；Regimen

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.004

100034北京市北京大学第一医院感染疾病科

张霞霞，女，28岁，博士研究生，主要从事病毒性肝炎的研究。E-mail：bdzxx1988@163.com

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com

Renewed regimen of direct-acting antiviral agents in treatment of patients with hepatitis C-induced liver cirrhosisZhang Xiaxia，Xu Xiaoyuan.Department of Infectious Diseases，First Hospital，Peking University，Beijing 100034，China