核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎完全应答者联合α-干扰素继续治疗获得持续病毒学应答的初步报告

刘玉娟，李佳

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎完全应答者联合α-干扰素继续治疗获得持续病毒学应答的初步报告

刘玉娟，李佳

目的探讨核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎患者理想的停药方法。方法2005年至2008年在接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者中，筛选出8例获得完全应答者，再接受干扰素-α继续治疗1年。采用电化学发光法检测血清HBV标志物，采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA。结果在8例患者中，接受核苷（酸）类似物治疗时间为3～8年，接受干扰素治疗1年，获得HBsAg/抗-HBs血清转换4例（50%），达到临床治愈。另4例患者维持病毒学和血生化学应答，在继续随访中。结论在核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者获得完全应答后给予干扰素-α继续治疗，可获得持续病毒学应答，从而获得理想的停药条件。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）类似物；干扰素-α；HBsAg/抗HBs血清转换

变化，现将随访结果报告如下。

1　资料与方法

1.1病例资料2005年～2008年我科诊治大量慢性乙型肝炎患者，本文选择接受核苷（酸）类似物治疗获得完全应答者8例，诊断符合2010年中华医学会发布的慢性乙型肝炎防治指南［2］。排除肝硬化和肝癌患者。

1.2治疗方法一经诊断，给予患者拉米夫定或阿德福韦酯或在拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯，在出现血清HBV DNA转阴和血清ALT正常，发生HBeAg血清学转换后，1例给予聚乙二醇化干扰素180 μg皮下注射，1次/w；7例给予重组人干扰素α2b（安徽安科生物公司）6 MU皮下或肌肉注射，1次/2 d。联合治疗6个月后停用核苷（酸）类抗病毒药，继续干扰素治疗至1年，停药观察。

1.3血清检测采用电化学发光法检测血清HBV标志物（试剂购自美国雅培公司）；采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（试剂购自广州达安基因诊断有限公司）；常规检测血生化指标。

1.4临床检查常规进行腹部超声和CT检查，排除肝硬化和肝癌。

2　结果

2.1疗效情况在8例CHB患者中，获得HBsAg/抗-HBs血清转换4例（50%），达到临床治愈，这部分患者用核苷（酸）药物后有3例3个月血清HBV DNA阴转，1例6个月阴转；另4例患者维持病毒学和血生化学应答，在继续随访中。

2.2典型病例介绍

2.2.1病例1患者女性，30岁。2006年（21岁）体检发现血清HBsAg阳性，肝功能指标正常，其母为乙型肝炎病毒携带者。自2008年初开始，ALT波动在128～236 U/L，HBeAg阳性，HBV DNA为6.07×107拷贝/毫升，诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎，给予阿德福韦酯抗病毒治疗。6个月后肝功能持续正常，HBV DNA持续低于检测下限，并发生HBeAg血清学转换，维持阿德福韦酯治疗。2011年1月查HBsAg 2.93COI，因有生育要求，遂要求停药。考虑存在病情复发风险和血清HBsAg低水平，遂给予聚乙二醇干扰素180 μg皮下注射，1次/w。联合治疗3个月发生血清HBsAg清除，抗-HBs阳性，遂停止阿德福韦酯口服，继续干扰素治疗到6个月，抗-HBs强阳性。维持干扰素治疗1年，于2011年12月停用干扰素。随访2年，HBV DNA阴性，肝功能正常。血清抗HBs波动在94.8～58.9 IU/L之间。其间曾注射乙型肝炎疫苗20 μg，1次/2 w，共4次。

2.2.2病例2患者男性，42岁。2005年（32岁）体检发现为HBeAg阳性慢性乙型肝炎，血清HBV DNA为7.05×106拷贝/毫升，其母亲为乙型肝炎病毒携带者。因ALT反复波动于74～98 U/L之间，于2006年5月开始服用拉米夫定，3个月后HBV DNA低于检测下限，肝功能持续正常，维持拉米夫定治疗。2009年11月HBV DNA无诱因反跳至2.34×105拷贝/毫升，检测发现HBV YMDD变异，肝功能正常，加用阿德福韦酯口服，6个月后HBV DNA持续低于检测下限。2011年6月出现HBeAg血清学转换。2012年2月患者要求停药，查血清HBsAg＞250 COI，为防止停药后病情复发，加用重组人干扰素α-2b 6MU皮下注射，1次/2 d。1月后停止拉米夫定口服，继续阿德福韦酯联合干扰素治疗，3月后查肝功能指标正常，HBV DNA低于检测下限，HBsAg 501.8 COI，停用阿德福韦酯，继续干扰素治疗到6月，发生HBsAg血清学转换，血清抗-HBs达259.3 IU/L，维持干扰素治疗至1年，于2013年2月停药，查抗-HBs大于1000 IU/L，肝功能正常，HBV DNA阴性。

2.2.3病例3患者男性，36岁。2007年1月（28岁）诊断为HBeAg阳性慢性乙型肝炎，血清HBV DNA为3.78×106拷贝/毫升，ALT为109～126U/L。其母亲为乙型肝炎病毒携带者。给予保肝药和拉米夫定治疗，3个月后肝功能正常，HBV DNA＜1×103拷贝/毫升，1年后发生HBV YVDD变异，自行停药半月，导致病情加重，于2008年1月住院治疗，被诊断为慢性乙型肝炎重度，立即联合阿德福韦酯抗病毒及保肝、降酶、退黄等综合治疗，住院半月查HBeAg阴性，但HBV DNA为1.7×107拷贝/毫升，住院近2月，肝功能恢复正常出院。在联合抗病毒治疗6个月后HBV DNA低于检测下限，完全应答持续到2012年11月，血清HBsAg＞250 COI，加用重组人干扰素α-2b 6MU皮下注射，1次/2 d，1个月后出现肝功能持续异常，ALT波动于75～278 U/L之间，加用保肝药治疗，3个月后停用拉米夫定，6个月时发生HBsAg血清学转换，抗-HBs为25.4 IU/L，肝功能恢复正常，停止阿德福韦酯及保肝药。由于抗-HBs水平低，又给予乙型肝炎疫苗20 μg，皮下注射，1次/2 w，共4次。查抗-HBs为75.7 IU/L，继续干扰素治疗至1年，抗-HBs波动在70 IU/L左右，故延长疗程至18个月，血清抗-HBs仍然在70 IU/L左右波动，患者出现有时视物模糊，不能排除干扰素副作用的可能，于2014年5月停止干扰素治疗。停药3月查抗HBs升至175.4 IU/L，停药1年后查抗-HBs升至308 IU/L，肝功能正常，HBV DNA阴性。

3　讨论

随着核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的广泛应用，停药已成为临床医生面临的最大挑战。核苷（酸）类似物抗病毒作用强，可实现病毒载量快速转阴，但无免疫清除作用，难以实现持久的免疫控制，故停药后常致病情复发。未达完全应答者在停药后可能导致病情加重。即使已达完全应答者，在停药后仍有复发的风险。大多数患者在核苷（酸）类似物治疗达到HBeAg血清学转换后并不能保证获得停药后持续应答［2］。在大多数情况下，这就意味着需要长期用药。

IFN除抗病毒作用外，更具有免疫调节作用，是实现持久免疫控制的首选，但其副作用较多，患者耐受性较差，且仅能使25%～45%患者获得持续性应答［3，4］。因此，学者们开始探索用核苷（酸）类似物与IFN联合或序贯治疗，多数治疗方案为以下4种［5］：（1）IFN与核苷（酸）类似物初始全程联合：研究结果表明，IFN-α与拉米夫定初始全程联合在增强抗病毒疗效和降低拉米夫定耐药率方面均优于拉米夫定单药治疗，与IFN单药相比则无明显优势［6］。IFN与阿德福韦酯初始全程联合在治疗结束时病毒学应答率、生化学应答率、HBeAg 或HBsAg血清学转换率均高于IFN或阿德福韦酯单药治疗；（2）先经IFN治疗后再给予核苷（酸）类似物序贯；（3）先给予核苷（酸）类似物后再给予IFN序贯：多项研究表明对核苷（酸）类似物治疗获得病毒学应答的HBeAg阳性患者序贯IFN治疗，HBeAg血清学转换率可达40%左右［7～8］；（4）应答指导治疗。

在我们观察的8例患者中，有4例HBsAg发生血清学转换，均为中青年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，均有乙型肝炎家族史，且为初次发病的初治患者。所有病例在应用核苷（酸）类似物治疗达到完全应答1年以上，因患者有停药要求，为防止停药后复发而加用干扰素联合抗病毒治疗，联合治疗后却发现HBsAg阴转，并出现抗-HBs阳转，实现了理想的免疫控制终点。随访1年以上，患者病情稳定，抗体滴度无下降。分析原因为：（1）所有病例为初次发病，初始治疗；（2）发生HBsAg血清学转换的患者较年轻，基线ALT水平偏高而病毒载量不高，应用核苷（酸）类似物抗病毒效果好，HBV DNA阴转快；（3）从典型病例看，核苷（酸）类似物单药或耐药后联合治疗在1年左右均发生HBeAg血清学转换；（4）联合干扰素3～6月治疗后均发生HBsAg血清学转换。上述病例治疗成功提示在应用核苷（酸）类似物治疗获得完全应答后，及时联合干扰素治疗有可能预防停药后病情复发，是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的新选择，为患者提供了停药后持久的免疫控制，甚至达到临床治愈的契机。由于完全应答病例较少，还有待更多病例的观察。

［1］王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药问题.中华临床感染病杂志，2010，3（1）：68-72.

［2］中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

［3］Reijnders JG，Perquin MJ，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide ana logues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconver sion in most patients with chronic hepatitisB.Gastroenterology，2010，139：491-498.

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［5］庄辉.2012年版欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南更新要点.中华肝脏病杂志，2012，20（6）：427-429.

［6］Monto A，Schooley RT，Lai JC，et al.Lessons from HIV therapy applied to viral hepatitis therapy：summary of a workshop.Am J Gastroenterol，2010，105（5）：989-1004.

［7］Chen XF，Chen XP，Ma XJ，et al.Optimized strategy：sequential peginterferon alfa-2a therapy in entecavir-treated patients CHB without satisfactory end-point led to HBeAg seroconversion.J Hepatol，2013，581：s300-s301.

［8］Li Q，Dong G，Yu J，et al.Adding peginterferon alfa-2a on nucleos（t）ide analogues therapy improves HBeAg seroconversion andHBsAg declineinHBeAg-positivechronichepatitisB patients who have achieved virological responses.J Hepatol，2013，581：s307-s308.

（收稿：2016-02-29）

（本文编辑：陈宗炳）

Li Jia，E-mail:lijia1957@126.com

Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Interferon-α；HBsAg/anti-HBs seroconversion核苷（酸）类似物已经广泛应用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗［1］。为预防停药后复发，我们对8例应用核苷（酸）类似物治疗获得病毒学应答且有停药要求的慢性乙型肝炎患者继续联合干扰素治疗，以观察停止抗的病毒治疗后病情

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.024

563099贵州省遵义市遵义医学院附属医院感染病科

刘玉娟，女，30岁，硕士研究生，主治医师E-mail：435832018@qq.com

李佳，E-mail：lijia1957@126.com

Interferon-αrelaytreatmentafterdiscontinuationofnucleos（t）ideanaloguesgotsatisfactoryend-pointof HBsAg/anti-HBs seroconversion in patients with hepatitis BLiu Yujuan，Li Jia.Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital，Zunyi Medical College，Zunyi 563099，Guizhou Province，China